通过施用式（Ｉ）化合物或其药学可接受的盐降低了哺乳动物对象的尿酸并增大其尿酸排泄。式（Ｉ）中，ｍ为０、１、２、３或４；ｎ为０或１；ｍ＋ｎ不大于４；ｔ为０或１；ｑ为０或１；ｒ为０、１或２。Ｒ６是氢、甲基或乙基且Ｒ１２是氢或甲基，或者Ｒ６是羟基且Ｒ１２是氢，或者Ｒ６是Ｏ且Ｒ１２不存在，或者Ｒ６和Ｒ１２连起来是－ＣＨ２ＣＨ２－。Ｒ７是氢或具有１～３个碳原子的烷基。Ｒ８和Ｒ９其中之一是具有１～３个碳原子的烷基，而另一个是氢或具有１～３个碳原子的烷基。Ｒ１０是氢、卤素、具有１～３个碳原子的烷基或具有１～３个碳原子的烷氧基。Ｘ是Ｃ（Ｏ），ｒ为０，ｔ为０；或Ｘ是ＮＨ（Ｒ１１），其中Ｒ１１是氢或具有１～３个碳原子的烷基。Ａ是不具有取代基的苯基或者是具有选自下述基团中的１个或２个基团作为取代基的苯基：卤素、羟基、甲基、乙基、全氟甲基、甲氧基、乙氧基和全氟甲氧基；或者Ａ是具有１或２个选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的环杂原子的五元或六元杂芳环，所述杂芳环通过环碳与式Ｉ的化合物的剩余部分共价连接；或者Ａ是具有３～６个环碳原子的环烷基，其中所述环烷基不具有取代基或者一个或两个环碳独立地被甲基或乙基单取代。具有降尿酸效果的式（Ｉ）化合物用来治疗或预防各种疾病，包括痛风、高尿酸血症、不满足通常证明为高尿酸血症诊断的水平的尿酸水平的升高、肾功能障碍、肾结石、心血管疾病、发展心血管疾病的风险和认知障碍。所述式（Ｉ）为：。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
尿酸水平升高引发的疾病分为两种主要类型尿酸晶体沉淀引发的紊乱和与可溶 性尿酸的病理作用有关的疾病。痛风性关节炎是前一类型的常见实例。尿酸盐晶体在肾脏 中的沉积也是肾功能障碍的常见原因。可溶性尿酸水平的升高与包括心血管疾病和肾病在 内的多种紊乱有关。痛风最常见地表现为造成轻度疼痛至剧痛的体内一个或多个关节的炎症。这些情 况可以是阵发性的和/或慢性的。痛风可随时间推移而造成软骨和骨的破坏、尿酸晶体沉 积物的累积、肾脏疼痛和功能障碍，以及肾结石。痛风还会影响其它器官。痛风是由高尿酸血症和继而尿酸晶体在组织、关节、肾脏和其它器官中形成和沉 积所引发的。尿酸来自正常的细胞代谢以及来自某些类型的食物和饮料。过高水平的尿酸 是过量尿酸生成、肾脏的清除受损(或是过量生成与清除受损的组合)的结果，还是一些为 了其它健康状况而服用的药物形式的结果(实例包括利尿剂、吡嗪酰胺、环孢菌素、低剂量 阿司匹林、烟酸和左旋多巴)。许多类型的健康状况也加剧高尿酸血症和痛风，包括酒精中 毒、白血病、淋巴瘤、肺癌、肿瘤溶解综合征、吸烟、银屑病、肥胖、肾功能障碍、充血性心力衰 竭、饥饿、贫血、高血压、糖尿病、不动(immobility)、雷-纳(二氏)综合征、唐氏综合征，以 及甲状腺和甲状旁腺功能障碍。按照愈发严重的症状，痛风一般分成四种类型1)无症状。血液中的尿酸水平升高，但是没有明显症状。2)急性痛风性关节炎通常在一个关节(一般是大脚趾)中突发症状，并随后牵 连其它关节。症状包括疼痛、肿胀、发红、发热。3)发作间期痛风痛风发作之间的无症状阶段。4)慢性痛风石性痛风一种慢性疾病，可能包括频繁发作、连续性关节轻度疼痛 和发炎、软骨和骨的破坏、尿酸晶体沉积物的累积、肾功能障碍和肾结石。目前用于治疗急性症状痛风的药物包括非留体抗炎药、秋水仙素和皮质类固醇。 所有这些药物均会产生轻度至严重的副作用。用于这些急性症状的其它治疗方法正处于研 究当中，包括针对诸如白细胞介素-1等炎性细胞因子的抗体和拮抗剂。为了尝试通过降低尿酸的水平来降低以后发作的发病率或严重程度，使用了其它 类型的药物。三种主要的药物分类是黄嘌呤氧化酶抑制剂(例如别嘌呤醇)，所述抑制 剂减少由黄嘌呤产生的尿酸；排尿酸剂(例如苯磺唑酮、丙磺舒、苯溴马隆和氯沙坦)，所述 排尿酸剂用于通过抑制尿酸转运子I(URATl)(也参见美国专利申请公报第2007/0010670 号，2007年1月11日公布(Japan Tobacco Inc.))或尿酸重吸收的其它成分来抑制分 泌的尿酸在肾小管中的重吸收从而改善尿酸的排泄；和尿酸酶，所述尿酸酶例如聚乙二 醇化尿酸酶，如PURICASE (Savient的聚乙二醇化重组哺乳动物尿酸酶)。这些药物也常 常导致明显的、不利的副作用。例如，已有报道别嘌呤醇每年在欧洲导致至少100例重 症多行红斑(Stevens-Johnson) /中毒性表皮坏死松解症和大约30例死亡(Halevy等， Allopurinol is the most common cause of Stevens-Johnson syndrome and toxicepidermal necrolysis in Europe and Israel. J Am Acad Dermatol. 58 (1) 25 ~ 32, 2008)。丙磺舒(probenicid)和苯溴马隆由于其不利的副作用(例如苯溴马隆情况中的肝 功能衰竭等)而已经在很多国家的市场上受到取缔。据报道，患者在服用这些药物时的顺 应性极差(A. A. Reidel 等,“Compliance with Allopurinol Therapy among Managed Care Enrollees with Gout :A Retrospective Analysis of Administrative Claims. ”Journal of Rheumatology 2004 ；31 1575 1581)，这大概是因为副作用和/或缺乏成效。在美国有超过五百万的人患有痛风(National Health and Nutrition Examination Survey 111，1988 1994)。据报道，1999年在美国高尿酸血症和痛风的 患病率为每1000人中有41个，在英国则是每1000人中有14个(T. R. Mikuls等，“Gout Epidemiology :Results for the UK General Practice Research Database,1990 1999. "Annals of the Rheumatic Diseases 2005 ;64 :267 272)。随后的报道表明在美 国、英国和其它国家的患病率一直在稳步攀升(K. L. Wallace等，“Increasing Prevalence of Gout and Hyperuricemia over IOYears Among Older Adults in a Managed Care Population. "Journal of Rheumatology 2004 ;31 :1582 1587)。最近的数据表明远远 超过五百万美国人现在已被诊断为患有痛风(E. Krishnan等，“Gout in Ambulatory Care Settings in the United States. "Journal of Rheumatology 2008 ；35 (3) :498 501)。高尿酸血症和痛风在器官移植接受者中是特别重要的课题(Stamp，L.等， "Gout in solid organ transplantation :a challenging clinical problem，，， Drugs (2005) 65 (18) :2593 2611)。肾移植患者的尿酸通常较高，而常见的免疫抑制药 物(如环孢菌素)会导致特别严重的高尿酸血症。在移植患者中，别嘌呤醇是禁用的，这 是因为其与一些诸如咪唑硫嘌呤等免疫抑制剂的相互作用，还因为结合所导致的骨髓衰 竭。此外，较高的尿酸可能造成移植失败(Armstrong, K. Α.等，“Does Uric Acid Have a Pathogenetic Role in Graft Dysfunction and Hypertension in Renal Transplant Pa tients ？ ”Transplantation (2005) 80 (11) : 1565 1571)。因此，特别迫切地需要减少移植 接受者的高尿酸血症的安全药剂。与较高可溶性尿酸有关的疾病常常涉及血管问题高血压(Simdstrom等， Relations of serum uric acid to longitudinal blood pressure tracking and hypertension incidence. Hypertension. 45 (1) :28 33，2005)、高血压前期(Syamela， S.等，Associat本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于降低哺乳动物对象血液中的尿酸浓度或增大哺乳动物对象的尿酸排泄的方法，所述方法包括以有效降低所述对象血液中尿酸浓度或增大所述对象的尿酸排泄的量对所述对象施用式Ⅰ的化合物或其药学可接受的盐＊＊＊（Ⅰ）其中：ｍ为０、１、２、３或４；ｎ为０或１；ｍ＋ｎ不大于４；ｔ为０或１；ｑ为０或１；ｒ为０、１或２；Ｒ↑［６］是氢、甲基或乙基且Ｒ↑［１２］是氢或甲基，或者Ｒ↑［６］是羟基且Ｒ↑［１２］是氢，或者Ｒ↑［６］是Ｏ且不存在Ｒ↑［１２］，或者Ｒ↑［６］和Ｒ↑［１２］合起来是－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－；Ｒ↑［７］是氢或具有１～３个碳原子的烷基；Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］中的一个是具有１～３个碳原子的烷基，另一个是氢或具有１～３个碳原子的烷基；Ｒ↑［１０］是氢、卤素、具有１～３个碳原子的烷基或具有１～３个碳原子的烷氧基；Ｘ是Ｃ（Ｏ），且ｒ为０，ｔ为０；或Ｘ是ＮＨ（Ｒ↑［１１］），其中Ｒ↑［１１］是氢或具有１～３个碳原子的烷基；Ａ是不具有取代基的苯基或者是取代有选自下述基团中的１个或２个基团的苯基，所述基团为：卤素、羟基、甲基、乙基、全氟甲基、甲氧基、乙氧基和全氟甲氧基；或者Ａ是具有１或２个选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的环杂原子的五元或六元杂芳环，所述杂芳环通过环碳与式Ⅰ的化合物的其余部分共价连接；或者Ａ是具有３～６个环碳原子的环烷基，其中所述环烷基不具有取代基，或者有一个或两个环碳独立地单取代有甲基或乙基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯邓恩奥尼尔，迈克尔K巴纳特，里德W冯博斯特尔，沙林夏尔马，拉马钱德兰阿鲁德钱德兰，
申请(专利权)人：维尔斯达医疗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。