一种药物组合物的制法制造技术

通式Ｉ化合物及其可以药用的与酸形成的盐具有有用的止痛、解热、抗炎、抗心绞痛和抗氧化作用；式中，Ｒ＋［１］和Ｒ＋［２］可以相同或不同，各代表氢、羟基、Ｃ－［１］－Ｃ－［６］烷氧基、Ｃ－［１］－Ｃ－［６］烷氧基－Ｃ－［１］－Ｃ－［６］烷氧基、Ｃ－［２］－Ｃ－［６］链烯氧基或苯基－（Ｃ－［１］－Ｃ－［３］烷氧基），或者Ｒ＋［１］和Ｒ＋［２］共同形成Ｃ－［１］－Ｃ－［２］亚烷二氧基，条件是Ｒ＋［１］和Ｒ＋［２］中至少一个不是氢，而且Ｒ＋［１］和Ｒ＋［２］不能代表３，４－二甲氧基。（*该技术在2008年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及以2，4-二氨基-5-(取代的苄基)嘧啶衍生物作为有效成分的药物组合物及其制法。一方面，本专利技术提供了含有有效量、如通式Ⅰ所示的至少一种化合物或其可以药用的与酸形成的盐作为有效成分，以及与该有效成分相混合的适当的固体或液体药用载体和(或)辅助剂的药物组合物， 。本专利技术的药物组合物显示出特别有用的止痛、解热、抗炎、抗心绞痛和(或)抗氧化作用。现已发现，通式Ⅰ化合物及其可以药用的与酸形成的盐在对人的临床应用中具有有用的和特有的优点。通式Ⅰ化合物的止痛和抗炎治疗指数比对照化合物消炎痛分布高1和2个数量级。与这些作用伴随的解热作用，和乙酰水杨酸处于同一数量级，伴随的抗氧化作用与对照化合物相同或高2个数量级。通式Ⅰ化合物即使在中毒剂量下也不会引起胃粘膜损伤。大部分通式Ⅰ化合物对大白鼠的抗心绞痛作用比双苯丙胺强。下列通式Ⅰ化合物或其可以药用的与酸形成的盐显示出特别有价值的药物作用2，4-二氨基-5-(4-甲氧苄基)嘧啶，2，4-二氨基-5-(3-甲氧苄基)嘧啶，2，4-二氨基-5-(3，5-二甲氧苄基)嘧啶，2，4-二氨基-5-(2，4-二甲氧苄基)嘧啶，2，4-二氨基-5-(2，3-二甲氧苄基)嘧啶，2，4-二氨基-5-(3，4-亚甲二氧基苄基)嘧啶，2，4-二氨基-5-(3-甲氧基-4-乙氧苄基)嘧啶，2，4-二氨基-5-(3-甲氧基-4-烯丙氧基苄基)嘧啶，2，4-二氨基-5-(3-甲氧基-4-正丁氧苄基)嘧啶，2，4-二氨基-5-(3-甲氧基-4-甲氧乙氧苄基)嘧啶，2，4-二氨基-5-(3-甲氧基-4-苄氧苄基)嘧啶，2，4-二氨基-5-(3-甲氧基-4-羟基苄基)嘧啶。通式Ⅰ化合物的盐可以是与无机或有机酸形成的可以药用的盐，例如可以是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、抗坏血酸盐等等。下列试验证明了通式Ⅰ化合物的药物活性。1)对小白鼠的急性毒性方法用CFLP小白鼠进行实验，将体重18-22克的雌雄试验鼠分成若干组，每组至少10只。将试验化合物溶解在含0.2%吐温80的蒸馏水溶液中，按20-30毫升/千克给小白鼠口服溶液。给药后观察14天，按照Litchfield-Wilcoxon法进行统计学评定，结果总结在表Ⅰ中。表Ⅰ对小白鼠的急性毒性试验化合物 LD50毫克/千克实施例号1约3502约4103约8004约20005约5006约7507约3508约15009＞200010＜50011＞200012＞2000消炎痛22.5乙酰水杨酸13502，止痛作用(大白鼠的“扭体试验”)方法给体重130-170克的大白鼠按8毫升/千克腹膜内注射乙酸(0.75%，v/v)。注射乙酸5分钟后，在10分钟内对有特有扭体反应的总鼠数进行计数并用对照组的百分数表示。在给试验鼠注射乙酸之前1小时，经口给予试验组10只大白鼠试验化合物或赋形剂(对照)。试验结果列于表Ⅱ中。表Ⅱ对大白鼠的止痛作用试验化合物治疗指数实施例号1约8.12约5.93约8.04约33.35约5.06约57.07约7.68约42.99＞125.010＜14.311＞37.012＞40.0消炎痛4.83，对大白鼠的解热作用方法用Wistar大白鼠进行试验。将体重160-200克的雌雄Wistar大白鼠分成每10只一组。在每只鼠背部不同部位皮下注射2毫升20%啤酒酵母在0.9%盐水溶液中的悬浮液，使试验鼠发热。18小时之后，按10毫升/千克经口给予试验化合物或赋形剂(对照)。在此期间，试验鼠被禁食，但可以随意饮水。给予试验化合物前两天和处理后每隔60分钟，用热试验温度计测量试验鼠的直肠温度。将实验中体温增加小于0.8℃的试验鼠除去。按照Duncan的统计学方法评定试验结果，将其列于表Ⅲ中。表Ⅲ对大白鼠的解热作用试验化合物剂量最大体温降低实施例号(毫克/公斤)℃12000.961001.071000.781000.8乙酰水杨酸2001.04，化学发光作用方法把试验化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，浓度为10-1M，用培养介质制备各种稀释液。从健康的志愿者身上抽取肝素化的血液(10国际单位/毫升)。此血用等体积葡聚糖稀释，然后沉降分离白血细胞。用Uromio梯度法分离粒性白细胞。按Ficoll-Uromio梯度法离心(比重1.078，30分钟，2000转/分)分离单核细胞。此细胞用Parker TC-19介质洗涤两次，然后悬浮在相同介质中(106细胞/毫升)。此细胞悬浮液在暗盒子中放置15分钟。将3-氨基苯二酰肼溶解在浓氢氧化铵中，并用下述溶液稀释50毫升三羟甲氨基甲烷-Parker介质(含1.2克三羟甲氨基甲烷，pH＝7.4)150毫升Paker组织培养介质4毫升40%(W/V)葡萄糖水溶液。3-氨基二酰肼的最终浓度为32μM。在塑料管形瓶中测量3-氨基苯二酰肼溶液(500微升)并将其置于暗处(37℃)。加入细胞和促进剂(植物血凝素，PHA，10微克/毫升)使反应开始。连续轻轻地振荡管形瓶，用贝克曼LS-100型分光计(关闭重合电路)每2.5分钟测量一次PHA促进作用，共测量15分钟。与用溶剂处理过的对照细胞比较，算出测得计数的百分数。每个试验化合物至少试验五个浓度，至少用三份平行试样。试验结果列于表Ⅳ中。表Ⅳ粒性白细胞化学发光的测量数据试验化合物 IC50M实施例号1 约 10-42 约 10-47 约 10-68 约 10-69 约 10-6消炎痛 10-4保泰松 10-4炎痛喜康 10-4根据上表中化学发光的测量数据可知，通式Ⅰ化合物能抑制游离的氧基形成。这些游离氧基会导致组织损伤，抑制上述基团形成的作用可应用于治疗。在这方面具有活性的药剂可以用作抗炎剂，而且可以抑制衰老过程。众所周知，因游离的氧基所造成的组织机构损害在衰老过程中起重要作用。在上述试验中使用下列对照化合物保泰松＝3，5-二氧-1，2-二苯基-4-(正丁基)吡唑烷;消炎痛＝1-(对-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1-H-吲哚-3-乙酸;炎痛喜康＝4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物。按标准方法进行上述试验。参照下列文献Litchfield，J.T.，Wilcoxon，F.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，96，99-113页(1949);Newbould，B.B.，Brit.J.Pharmacol.35，487(1969);Shay，H.，Kemarov，S.A.，Fels，S.S.，Meranze，D.，Gruenstein，M.，Siplet，H.，Gastroenterology，5，45(1945);Stickney，J.C.，Northup，D.W.，VanLiere，E.J.，Arch，int，Pharmacodyn，147，113(1964);Winter，C.A.，剂Risley，E.A.，Nuss，G.W.，Proc.Soc，Exp.Biol.Med.111，544-547(1962)。本专利技术的药物组合物可以用本身已知的方法，即将通式Ⅰ化合物或其可以药用的与酸形成的盐与适当的惰性固体或液体药用载体相混合而制得。通式Ⅰ的化合物或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物的制备方法，该药物组合物中含有有效量、如通式Ｉ所示的至少一种化合物或其可以药用的与酸形成的盐作为有效组分，以及与该有效成分相混合的适宜的惰性固体或液体载体和（或）辅助剂，＊＊＊（Ｉ）式中：Ｒ↑〔１〕和Ｒ↑〔２〕可以 相同或不同，各代表氢、羟基、Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔６〕烷氧基、Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔６〕烷氧基－Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔６〕烷氧基、Ｃ↓〔２〕－Ｃ↓〔６〕链烯氧基或苯基－（Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔３〕烷氧基），或者Ｒ和Ｒ共同形成Ｃ－Ｃ亚烷二氧基；条件是符号Ｒ和Ｒ↑〔２〕中至少一个不是氢，另一个条件是Ｒ′和Ｒ↑〔２〕不能代表３，４－二甲氧基取代基，该方法包括把通式Ｉ化合物或其可以药用的与酸形成的盐与适当的固体或液体药用载体和（或）辅助剂相混合，并将此混合物制成适于医疗用途的剂型。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：路兹皮托克兹，伊斯特万西莫尼，伊万贝克，加伯吉格勒，马顿菲克特，伊尼科斯兹特尼齐思里，阿蒂拉曼迪，弗里吉思乔治尼，安达思迪兹，埃勒墨加克法尔维，卡塔林祖科维克斯，克拉尔加多，玛丽赫吉都斯，
申请(专利权)人：埃吉斯药物工厂，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]