脂肪族甲酰胺制造技术

本发明专利技术提供了一系列新的杂环脂肪族甲酰胺，Ｏ＆其中基团＞Ｚ－Ｙ－Ｘ－＜选自＞Ｃ＝ＣＨ－Ｎ＜，＞Ｎ－ＣＨ＝Ｃ＜，＞Ｃ＝Ｎ－Ｎ＜和＞Ｎ－Ｎ＝Ｃ＜，其它基团具有在下列说明书中表示的定义。此化合物是白三烯拮抗药。本发明专利技术还提供了此化合物的药物上可接受的盐、用于治疗例如变应性疾病和炎症或内毒素的或外伤性休克症状的含有此化合物的药物组合物；以及制备此化合物和用于某些制备中的中间体的方法。（*该技术在2008年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的杂环脂族甲酰胺衍生物，而较具体地是乙酰胺类、丙酰胺类、丙烯酰胺类、丁酰胺类和戊酰胺类，它们具有一种或多种拮抗被称为白三烯(leukotrienes)的花生四烯酸代谢产物的作用(下文称为白三烯拮抗药性能(leukotrieneantagonistproperties)。每当需要这样的拮抗作用时，这些新的杂环脂族甲酰胺衍生物总是有效的，因此，这些化合物在治疗因白三烯蓄积引起的疾病中可能是有价值的，例如在治疗变因性疾病如气喘，或发炎疾病，或内毒素的或外伤性休克症状。本专利技术还提供了治疗用的药物组合物和制备这些新的衍生物的方法和中间体。在欧洲专利申请公开号0179619A1中揭示了在苯甲酰胺环上有氨基的吲哚、吲唑、二氢吲哚的一系列的N-酰化衍生物，并且它们具有白三烯拮抗药性能。现在我们揭示一系列在苯环型环上有脂族甲酰胺取代基的吲哚和吲唑，它们具有意想不到的拮抗一种或多种被称为白三烯的花生四烯酸代谢产物的性能，而且这也就是我们专利技术的基础。按照本专利技术，本文提供了式Ⅰ的化合物或它们的盐，尤其是药物上可接受的盐。(分子式列于下面的实例页中)Ⅰ其中基团Z-Y-X选自包括下列基团(b)>N-CH＝C<(c)>C＝N-N<(d)>N-N＝C<;其中“>”表示两示两个不相连的键;基团R1和R2分别选自下列基团(a)R1为氢或(1-3c)烷基和R2选自包括任意含有1个或2个双键或三键的(1-10c)烷基;含有氧或硫原子的(1-10c)杂烷基;被1个或2个(1-3c)烷基任意取代的(3-7c)环烷基，并且当这个环含有5-7原子时，在环原子中的一个原子可以任意选自包括氧、氮和硫;在环烷基部位被1个或2个(1-3c)烷基任意取代的(3-7c)环烷基(1-4c)烷基，并在这个5-7元环的部份中的一个原子可以任意选自包括氧、硫和氮;被选自下列基团任意取代的苯基，这些基团是(1-3c)烷基、(1-3c)烷氧基、氟、溴、氯和碘;以及在苯基上被选自包括(1-3c)烷基、(1-3c)烷氧基、氟、溴、氯和碘任意取代的苯基(1-4c)烷基。(b)R1和R2分别独立地选自氢、(1-6c)烷基、(2-4c)链烯基、(2-4c)炔基、(3-7c)环烷基和(3-7c)环烷基(1-4c)烷基。和(c)R1和R2与氮原子连在一起，它们连接形成3-7个原子的环，在环原子中，一个是所说的氮，剩余的环原子是碳;或者它们连接形成吗啉，硫代吗啉或哌嗪环，其中所说的环上任何部位可以被1个或2个(1-3c)烷基任意取代。M选自包括CH2，C(R5)(R6)H，C(R5)＝CH，C(R5)(R6)CH2CH2，C(R5)(R6)CH＝CH，C(R5)(R6)CH2CH2CH2和C(R5)(R6)-CH2CH＝CH，其中(a)R5和R6分别独立地为氢或甲基，或(b)R5为氢和R6为乙基、丙基或异丙基。R9选自包括氢;任意含有1个或2个双键或三键的(1-10c)烷基，其中所说的基团可以被选自CO2H，(1-4c)烷氧羰基和CONR7R8(其中R7为氢或(1-6c)烷基，R8为氢)的一个基团任意地取代;(1-6c)烷基;(3-6c)环烷基;(3-6c)环烷基(1-3c)-烷基;苯基(被选自包括(1-3c)烷基，(1-3c)烷氧基和卤原子中的一个基团任意地取代);或苯基(1-3c)烷基;或R7和R8与连接的氮原子一起形成3-7个原子的环，其中一个环原子是所说的氮，剩余的环原子是碳，或者它们形成吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基环，并且这些由R7和R8形成的任何所说的环可以被1个或2个(1-3c)烷基任意地取代;或R9为(3-6c)环烷基，(3-6c)环烷基(1-4c)烷基或CONR7R8。R10为选自包括CO2H，CONHSO2R12，1H-四唑-5-基和COCH2SO2R12的一个基团。R11为选自氢和(1-4c)烷氧基，(1-2c)烷基和羟基。R12为选自包括(6-12c)芳基;含有5-12个原子的杂芳基，在这些原子中至少有一个碳原子，并至少有一个选自氧、硫和氮原子;和(6-12c)芳基(1-4c)烷基中的一个基团，在上述这些任何的芳基或杂芳基部位可以有1个或2个选自包括卤素、(1-4c)烷基、(1-4c)烷氧基、三氟甲基、硝基和氨基的一个基团的取代基。由于式Ⅰ的某些化合物含有不对称取代的碳原子，因此可能存在并离析成光学活性和外消旋体形式，这点是可以理解的;另外，还可以理解的是在式Ⅰ的某些化合物中例如那些含有双键的化合物，它们可能存在并离析成分离的有关基团的立体异构形式(“E”和“Z”);一些化合物可能存在多于一个的互变异构形式;某些化合物可能存在多晶型形式。当然，本专利技术包括任何外消旋体、光学活性体、互变异构体、多晶型或立体异构体形式，或它们的混合物，这就存在多于一个的互变异构形式;某些化合物可能存在多晶型形式。当然，本专利技术包括任何外消旋体、光学活性体、互变异构体、多晶型或立体异构体形式，或它们的混合物，这些形式的化合物均具有白三烯拮抗药性能。对于怎样制备光学活性体形式(例如通过外消旋体和拆分或通过有光学活性的起始原料来合成)和单个的“E”和“Z”立体异构体(例如将它们的混合物通过色谱层析分离)在本
是众所周知的，下文将叙述怎样通过标准试验来测定白三烯拮抗药性能。另外，本文还提供了在化合物中当M基团含有手性中心的脂族甲酰胺的取代基时，该脂肪族羧酸母体中间体的拆分方法。在本说明书中R1，R2等表示一般的基团并没有其它意义。当然，一般术语“(1-6c)烷基”包括直链和支链烷基，但是涉及个别的烷基如“丙基”仅包括直链(“正常时”)基，而支链基如“异丙基”是归于特殊情况。类似地还采用其它的一般基团如“亚烷基”和“亚链烯基”等，卤素是氟、氯、溴或碘。上述这些基团的具体涵义如下R1和R2(a)R1为氢或(1-3c)烷基和R2为选自包括下列基团中的一个基团，即任意含有双键或参键的(1-5c)烷基，杂原子为氧或硫的(1-6c)杂烷基，任意地被甲基或乙基取代的(3-7c)环烷基，并当此环含有5-7个原子时，这些环原子中的一个原子可以任意地为氧或硫，任意地在环烷基部分被甲基或乙基取代的(3-7c)环烷基(1-3c)烷基并且在该5-7原子环烷基部位中的一个原子可以任意地为氧或硫，可以任意地被(1-2c)烷基、(1-2c)烷氧基、氟或氯取代的苯基以及可以任意地被(1-2c)烷氧基、氟或氯取代的苯基(1-3c)烷基;(b)R1和R2为分别各选自包括氢，(1-5c)烷基，(3-4c)链烯基，(3-4c)炔基，(3-6c)环烷基和(3-5c)环烷基(1-2c)烷基中的一个基团;和(c)R1和R2与连接的氮原子在一起形成选自包括氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吗啉基、硫代吗啉基和哌啶子基中的一个基团。R7为氢和(1-6c)烷基;R8为氢，(1-6c)烷基，(3-6c)环烷基，(3-6c)环烷基(1-3c)烷基，任意地被选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯和溴之一取代的苯基和苯基(1-3c)烷基;R7和R8作为一个环可以为吗啉基，N-丙基哌嗪基，吡咯啉基，4，4-二甲基哌啶子基和哌啶子基;本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种列于下文的下述式Ｉ化合物，或它们的盐，尤其是药物上可接受的盐，其中：基团＞Ｚ－Ｙ－Ｘ＜选自：（ａ）＞Ｃ＝ＣＨ－Ｎ＜（ｂ）＞Ｎ－ＣＨ＝Ｃ＜（ｃ）＞Ｃ＝Ｎ－Ｎ＜（ｄ）＞Ｎ－Ｎ＝Ｃ＜；其中“＞”表示二个分离的键；基团Ｒ ↑［１］和Ｒ↑［２］分别各选自下列基团：（ａ）Ｒ↑［１］为氢或（１－３Ｃ）烷基和Ｒ为选自包括任意含有１个或２个双键或叁键的（１－１０Ｃ）烷基，含有一个氧或硫原子的（１－１０Ｃ）杂烷基，任意被１个或２个（１－３Ｃ）烷基取代的（３－７Ｃ）环 烷基并且其中当环含有５－７个原子时，这些原子中的一个原子可以选自包括氧，氮和硫基团，在环烷基部份任意地被１个或２个（１－３Ｃ）烷基取代的（３－７Ｃ）环烷基（１－４Ｃ）烷基并且在５－７个原子的环烷基部份的环原子中的一个原子可任意地选自包括氧，硫和氮基团，任意地被选自包括（１－３Ｃ）烷基，（１－３Ｃ）烷氧基，氟，溴，氯和碘基团取代的苯基，以及在苯基上任意地被选自包括（１－３Ｃ）烷基，（１－３Ｃ）烷氧基，氟，溴，氯和碘之一的基团取代的苯基（１－４Ｃ）烷基，（ｂ）Ｒ↑［１］和Ｒ↑ ［２］分别各选自包括氢、（１－６Ｃ）烷基，（２－４Ｃ）链烯基，（２－４Ｃ）炔基，（３－７Ｃ）环烷基和（３－７Ｃ）环烷基（１－４Ｃ）烷基；和（ｃ）Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与连接的氮原子一起形成３－７个原子的环，其中一个环原子是所说的氮，剩余 的环原子是碳，或者形成吗啉环基，硫代吗啉基或哌嗪环基并且其中所说的任何环可以被１个或２个（１－３Ｃ）烷基取代。Ｍ选自包括ＣＨ↓［２］，Ｃ（Ｒ↑［５］）（Ｒ↑［６］）ＣＨ↓［２］，Ｃ（Ｒ↑［５］）＝ＣＨ，Ｃ（Ｒ↑［５］）（Ｒ↑［６］ＣＨ↓ ［２］ＣＨ↓［２］，Ｃ（Ｒ↑［５］）（Ｒ↑［６］）ＣＨ＝ＣＨ，Ｃ（Ｒ↑［５］）（Ｒ↑［６］）ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］和Ｃ（Ｒ↑［５］）（Ｒ↑［６］－ＣＨ↓［２］ＣＨ＝ＣＨ，之一的基团，其中（ａ）Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］分别各为氢或甲基，或（ｂ）Ｒ↑［５］为氢和Ｒ↑［６］为乙基，丙基或异丙基；Ｒ↑［９］选自包括氢，任意地含有１个或２个双键或叁键的（１－１０Ｃ）烷基并其中所说基团可以任意地被选自包括ＣＯ↓［２］Ｈ，（１－４Ｃ）烷氧羰基和ＣＯＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］这里 的Ｒ↑［７］为氢或（１－６Ｃ）烷基，Ｒ↑［８］为氢，（１－６Ｃ）烷基，（３－６Ｃ）环烷基，（３－６Ｃ）环烷基（１－３Ｃ）烷基之...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗雷德里克杰弗里布朗，维克托朱利奥马塔萨，
申请(专利权)人：帝国化学工业泛美公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]