通过粘膜给药的配方及其制备方法组成比例

一定药物，特别是药理学活性多肽的非肠内的通过粘膜给药后的系统吸收，为含有单糖或寡糖，优选地为环糊精配方所加强。（*该技术在2008年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是有关药物的非肠内的、通过粘膜的途径给药的领域。具体地本专利技术是有关适于口粘膜、直肠或鼻腔给药的新的药物制剂及此种制剂的制备方法。尽管药物的非侵入性的给药方法，如口服、口粘膜或直肠的药物给药方法对病人来说无疑地是非常便利的，而肠胃外的药物输送通常认为是最有效的。特别是当药物不活泼或很难为胃肠消化道所吸收时，和药物在口服给药之后立即受到肝脏的代谢作用，在这些情况下通常使用胃肠外给药。很明显，胃肠外的给药方法很不方便的，如需要消毒输送器械、痛苦、刺激和由于反复的注射引起的，最终导致可能的组织损伤和潜在的传染的危险。因此，另外的类似于胃肠外的可以避免立即肝脏代谢给药方法曾经探索过。这类潜在的可允许的替换方法的例子，是通过口粘膜、直肠或鼻腔给药的方法。而这类非侵入性的给药方式按一般的经验来说药物的生物有效性是极难预期的，它极大程度上取决于如下的一些因素，如输送途径的实际选择、药物的化学性质和合适的吸收促进剂或载体的选择。各种药物的直肠给药如栓剂已长期存在于医学实践中。通过直肠途径的给药方式，容许药物直接进入循环，而不需首先通过肝脏。这已为A.G.deBoer及其合作者关于Propranolol的工作所表明(J.Pharm.Pharmacol.33，(1981)50)。Propranolol也可从鼻腔吸收。其所达到的血液中的水平大约相等于静脉给药的方法，也同样相当于黄体酮的鼻腔给药的情况。分子量高达大约1KD(千道尔顿)的医药活性剂的鼻腔给药配方的其他例子也已为人们所知。例如含有麦角肽生物碱的组合物溶于乙醇水溶液以气雾剂形式给药(瑞士专利636011号)医药活性胺与脂肪酸形成的盐(加拿大专利988852号)和儿茶酚胺悬浮于脂肪酸(或酯)，以聚氧乙烯乳化(欧洲专利公开0160501A号)。最近十多年来一批多肽药物(主要为合成的)已经得到发展。一般地说，多肽由于它的在消化道的不完全吸收和对消化的不稳定性，曾经以非胃肠道方式给药。这可能就是在近年来为什么多肽的透过粘膜和特别是鼻腔给药的特别研究得到加强的原因。曾经发现尽管一些较小的多肽(大约最多10个氨基酸残基)以简单的水溶液配方可以通过鼻腔合理地得到很好的吸收，但一般说来大分子多肽的鼻腔生物有效性会变得既不完全又易于变化，且随着其分子量的增加而更为严重。(见L.IllumArchivforPharmaciogchemi94(1987)，127-135)。从克服通过粘膜输送、特别是鼻腔输送含有大分子多肽的组合物所遇到的不利的观点，外加的一种具有生物可容性的吸收促进剂已经专利技术，特别是对液体配方的所谓增强剂和对固体配方的粉状载体。在这方面有参考价值的文献是欧洲专利公开0111841A号，它披露了胆汁酸的吸收增强效应和美国专利4476116号，它使用如EDTA的螯合剂。适合于胰岛素输送的通过粘膜的配方，自然被胰岛素缺乏糖尿病人非常乐意地选为现在可得到的非肠内给药的制剂，如果胰岛素能从所选择的体腔合理有效和恒定地被病人吸收的话。对于这种配方已经专利技术了各种吸收增强剂，主要是表面活性剂。在甘胆酸钠存在下，胰岛素的口粘膜给药的有限度的吸收曾经在狗身上观察到(M.Ishidaetal.，Chem.Pharm.Bulletin29(1981)，810-816).类似的结果也曾经从直肠给药得到过，不论是有表面活性剂存在或是无表面活性剂存在(T.Nishitateetal.Journ.Pharm.Sciences69(1980)，744-745)。离子型或非离子型表面增强剂，诸如胆汁酸盐和聚氧乙烯高级醇醚类，引入鼻腔给药的配方中已在英国专利1527605号被公开，同时一种特定的聚氧乙烯高级醇醚-聚氧乙烯-9-月桂醚的使用也已在下述文章中被描述;R.Salzmanetal.NewEnglandJ.ofMed，312(1985)，1078-1084。其他的增强剂例如牛磺-双氢梭链孢酸的盐曾在美国专利4548922号中被公开。上述这些现有技术的增强剂的化学结构，明显地不同于细膜的已知组份的结构，包括鼻腔的细胞膜组份的结构。这种特点就可以解释为什么它们总的倾向是引起鼻腔刺激甚或对鼻膜的持久的损伤，特别是当长期给药时。而根据丹麦专利申请3700/87号，增强剂则要更紧密地与粘膜的组份相关，如中等链长的磷脂，显然是更有效的和更好相容的。似乎可接受的鼻腔粉状配方的载体应是这样的一些水不溶性的碱，如纤维素、淀粉及其化学衍生物其他一些聚合物;或其他一些大分子的载体已被T.Nagai及其合作者所揭示，如见美国专利4613500号。本专利技术是基于如下的观察某些水溶性的糖类表现出令人惊讶的作为吸收增强剂的高效性，而且看来对粘膜表面的长期给药也有好的耐受性。这样，本专利技术的第一方面是提供了一种通过粘膜给药的制剂，这种制剂包含有一种医药活性剂和一种增强吸收载体。此增强吸收载体包含至少一种糖类或其代谢物，它们选自含有3-8个碳原子的单糖和含有6-16个单糖组成的寡糖，以葡萄糖基为最好。本专利技术的第二方面是提供了一种通过粘膜给药的制剂的制备方法，这个方法包括将医药活性剂分散在载体中，如用机械的方法或冻干一个水溶液，再或用悬浮法。此载体包含至少一种糖类或其代谢物，所述糖类选自含有3-8个碳原子的单糖和含有6-16个单糖的寡糖，最好是葡萄糖基的寡糖，而且也可含有一种或多种辅助组份，如粉状、蜡状或液状的稀释剂、pH缓冲剂、防腐剂和渗透压控制剂等。优先选用的单糖是选自一组四碳糖、五碳糖、六碳糖和七碳糖。特别优先选用D-赤藓糖、D-核糖、D-核酮糖、D-木糖、D-来苏糖、L-阿刺伯糖、D-甘露糖、L-山梨糖和D-景天庚酮糖，所有这些均为自然界存在的。而这些单糖的相应的对映体，可以予期也包括在这专利技术的范围之内。最为优选的单糖是D-来苏糖、D-木糖、D-核糖、D-甘露糖和L-山梨糖。单糖代谢物的例子是单糖磷酸酯，特别是磷酸化发生在单糖的末端羟基上。一组优选的寡糖包括α-、β-、γ-环糊精及其O-取代衍生物，优选取代以酰基、羧烷基或烷基的，更为优选的是甲基和相应的支链环糊精，其支链上含有一个糖基，特别是麦芽糖基和葡萄糖基。最为优选的寡糖是α-、β-、和γ-环糊精及其带有一个或几个麦芽糖基的支链的衍生物。支链环糊精为已知技术，如见于美国专利4668626号。本专利技术的另一实施内容为医药活性剂是一个多肽。一组优选的多肽是胰岛素和胰岛素衍生物，例如以化学或酶学方法改造的或以DNA技术重组的胰岛素，或这样的胰岛素、胰岛素原和胰高血糖素的混合物。其他优选的多肽是甲状旁腺激素、甲状旁腺激素拮抗物、降钙素、后叶加压素、肾素、催乳激素、生长激素、促甲状腺激素，促肾上腺皮质素、促皮质释放因子、促卵泡激素、促黄体激素、绒毛膜促性腺激素、前房肽、干扰素、组织纤维蛋白溶酶原活化质、γ-球蛋白、第七因了、第八因子、生长激素、释放激素、促黄体激素释放激素、生长激素释放抑制因子和缩胆囊肽等。本专利技术的制剂可以是一种固体，如直肠给药的栓剂或可接受的粉状鼻吸药再或可以是液体如溶液或悬浮液以便于喷射给药。为了鼻腔使用的粉状配方，可以含有医药活性剂和本专利技术的吸收增强载体，并与一种鼻腔可接受的水不溶物、粉状稀释剂或其混合物进行混合，如纤维素或其衍生物，例如纤本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种非肠内的通过粘膜给药的制剂的制造方法，其特征在于此制剂包含医药活性剂和至少含有一种糖或其代谢物的增强吸收载体，所说的糖是选自含有３－８个碳原子的单糖和含有６－１６个单糖的寡糖，最好是葡萄糖基的寡糖；所说载体也可以含有一种或多种辅助组分，这些组分选自粉状、蜡状或液状的稀释剂、ＰＨ缓冲剂、防腐剂和渗透压控制剂等；此方法包括把所说医药活性分散于所说的载体中。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：安德斯罗伯特索伦森，安妮恩格斯加德，菲利浦埃德加韩森，
申请(专利权)人：洛沃工业公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]