苯氧基烷基羧酸衍生物及其制备方法技术

苯氧基烷基羧酸衍生物的一般式为：式中的Ｒ＋［１］代表氢，甲基或乙基；ｍ为２，３，或４，ｎ为３或４。这些羧酸衍生物的碱金属盐和水合物用作抗过敏剂是有用的。（*该技术在2008年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及某些新颖苯氧基烷基羧酸衍生物，它们的中间体及其制备方法。这些羧酸衍生物具有强的和选择性的抗白三烯(leukotriene)作用并对预防或治疗象哮喘那样的过敏性疾病是有用的。进一步，本专利技术涉及某些新颖的苯氧基烷基羧酸衍生物的一般式为 式中R1代表氢，甲基或乙基，m为2，3或4，n为3或4，以及它们的碱金属盐和水合物。廿碳四烯酸经5-脂肪氧合酶途经的代谢物-白三烯类是SRS-A(过敏性的慢反应物)的成份，是象支气管炎哮喘那样的直接类过敏性症的一个重要介质。据此，白三烯拮抗药物在治疗过敏性疾病中是有前途的。然而，所知的是只有极少具有这些作用的内服药物，且无实际应用。现有专利(日本专利公开号58-189137，相应的美国专利4，507，498)中公开的一个混合样品中有-2-丙基苯氧基]乙酸，公开的所有其他样品中有4-乙酰基-3-取代-2-丙基苯氧基乙酸，然而现有专利公开的化合物，由于它们的低药效就不能用作白三烯拮抗剂。经努力研究白三烯拮抗剂，本专利技术人发现一般式(Ⅰ)的化合物通过口服时白三烯D4引起的支气管收缩具有强的选择性拮抗作用。还惊奇地发现，这些化合物在豚鼠的气道超敏感性方面显现出显著的抑制作用。一般式(Ⅰ)所代表的化合物为;例如4--2-丙基苯氧基]丁酸，4--2-丙基苯氧基]丁酸，4--2-丙基苯氧基]丁酸，5--2-丙基苯氧基]-戊酸。按照本专利技术，一般式(Ⅰ)代表的化合物可以下列路线制备(1)一般式(Ⅰ)中R1为氢原子的化合物可通过水解一般式(Ⅰa)的化合物制备，尤其是，在搅拌下加热一般式(Ⅰa)代表的化合物与诸如氢氧化钠，氢氧化钾的碱溶液制备一般式(Ⅰ)的化合物。 式中，m和n如上所述，R2代表甲基或乙基。(2)一般式(Ⅰa)代表的化合物可以由一般式(Ⅲ)代表的化合物与一般式(Ⅱ)代表的化合物反应而得。特别是，可以由一般式(Ⅲ)代表的化合物与一般式(Ⅱ)代表的化合物在诸如丙酮、甲基乙基酮，二乙基酮，二甲基甲酰胺等有机溶剂中，在诸如碳酸钾，碳酸钠的碱存在下反应而得，反应温度较好的是在室温与回流温度之间。更好的是加入象碘化钾之类的催化剂。 式中R2，n和m如上所述，Y代表一个离去基团。一般式(Ⅲ)中的Y较好地是一个卤素原子，比如，氯或溴原子。(3)一般式(Ⅰa)代表的化合物还可通过让一般式(Ⅴ)代表的化合物与一般式(Ⅳ)代表的化合物反应制得。特别是可以由一般式(Ⅴ)表示的化合物与一般式(Ⅳ)表示的化合物在诸如丙酮，甲基乙基酮，二乙基酮，二甲基酰胺等有机溶剂中，在有诸如碳酸钾，碳酸钠的碱存在下，于室温至回流温度下反应而得。更好的是加入象碘化钾之类的催化剂。 式中R2，m和n如前所述，Y表示一个离去基团。一般式(Ⅳ)中的Y较好的是象氯或溴的卤素原子。(4)一般式(Ⅱ)表示的化合物可以由去除一般式(Ⅷ)表示的化合物中的保护基团而制得。一般式(Ⅷ)表示的化合物可由一般式(Ⅶ)表示的化合物与一般式(Ⅵ)表示的化合物在诸如丙酮，甲基乙基酮，二乙基酮，二甲基甲酰胺的有机溶剂中，于室温至回流温度下，在诸如碳酸钾，碳酸钠的碱的存在下，更好的是在反应混合物中加入碘化钾反应而得。一般式(Ⅵ)和(Ⅷ)中的R3是一个诸如苄基，甲氧基甲基那样的保护基团。如果保护基团是苄基，一般式(Ⅱ)表示的化合物可由用钯-碳的氢解反应制得。 式中R3表示一个保护基团。式中，R2，n如前所述，X表示一个离去基团 式中，R2，R3和n如前所述。一般式(Ⅶ)中的X最好是象氯或溴原子那样的卤素原子。下面结合具体实例描述本专利技术，但本专利技术并不限于这些实例。实例14--2-丙基苯氧基]丁酸乙酯1)4-(6-乙酰基-3-苄氧基-2-丙基苯氧基)丁酸乙酯3.0克4-苄氧基-2′-羟基-3′-丙基乙酰苯酮，2.9克无水碳酸钾和0.5克碘化钾混合物在40毫升N，N-二甲基甲酰胺中，在100℃下搅拌，然后边搅拌边滴加3，1克-4-溴丁酸乙酯于混合物中，再搅拌8小时，然后该混合物倒入冰水中再用乙酸乙酯抽提，有机层经水洗后，用无水硫酸钠干燥并蒸干。所得残留物用20∶1的苯/乙酸乙酯洗提的硅胶柱色谱提纯，得到2.2克棕褐色油状的本标题名称化合物，产率52.3%。H1-核磁共振谱(CDCl3)δ0.98(3H，t，J＝7Hz，-CH2CH2CH3)，1.27(3H，t，J＝7Hz，COOCH2CH3)，1.60(2H，m，CH2CH2CH3)，2.14(2H，m，OCH2CH2COOEt)，2.50(2H，t，J＝6Hz，CH2COOEt)，2.58(3H，s，COCH3)，2.66(2H，t，J＝7Hz，CH2CH2CH3)，3.81(2H，t，J＝6Hz，OCH2CH2CH2COOEt)，4.15(2H，q，J＝7Hz，COOCH2CH3)，5.11(2H，s，phCH2)，6.71(1H，d，J＝9Hz， )，7.38(5H，m，ph)，7.51(1H，d，J＝9Hz， ).2)4-(6-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)丁酸乙酯含有2.2克4-(6-乙酰基-3-苄氧基-2-丙基苯氧基)丁酸乙酯的30毫升乙醇溶液在室温常压下经载有10%的钯的0.45克活性碳氢化，在吸氢反应停止后，去除催化剂，蒸发溶液。残留物经1∶4的苯/乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱精制提纯，给出1.2g黄色油状的本标题名称化合物，产率70.5%。H1-核磁共振谱(CDCl3)δ0.98(3H，t，J＝7Hz，-CH2CH2CH3)，1.27(3H，t，J＝7Hz，COOCH2CH3)，1.54(2H，m，CH2CH2CH3)，2.14(2H，m，OCH2CH2CH2COOEt)，2.51(2H，m，CH2COOEt)，2.58(3H，s，COCH3)，2.60(2H，m，CH2CH2CH3)，3.80(2H，t，J＝6Hz，OCH2CH2CH2COOEt)，4.16(2H，q，J＝7Hz，COOCH2CH3)，6.62(1H，d，J＝9Hz， )，7.43(1H，d，J＝9Hz， ).3)4--2-丙基苯氧基]丁酸乙酯4′-(3-溴丙氧基)-2′-羟基-3′-丙基乙酰苯酮(1.35克)的丙酮(10毫升)溶液在搅拌下滴加入4-(6-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)丁酸乙酯(1.2克)，无水磺酸钠(0.7克)及碘化钾(0.5克)在丙酮(50毫升)中组成的回流混合液中，5小时后，再加入0.5克无水碳酸钾，接着回流该化合物13小时，然后过滤混合物，蒸发溶剂，所得残留物用4∶1的苯/乙酸乙酯洗脱硅胶柱色谱提纯，得到1.7克溶点为77-79℃的无色晶体状的本标题名称的化合物，产率80.5%。分析(%)C31H42O8，其计算值(实测值)为C，68.61(68.66);H，7.80(7.75)实例25--2-丙基苯氧基]戊酸乙酯1)5-(6-乙酰基-3-苄氧基-2-丙基苯氧基)戊酸乙酯，这个化合物的制备方法与实例1-1)相同，所得产物呈棕褐色油状，产率为39.2%H1-核磁共振谱(CDCl3)δ0.98(3H，t，J＝7Hz，-CH2CH2CH3)，1.26(3H，t，J＝7Hz，COOCH2CH3)，1.56(2H，m，CH2CH2CH3)，1.85(4H，m，OCH2CH2CH2本文档来自技高网...

【技术保护点】
以下述一般式（Ⅰ）表示的苯氧基烷基羧衍生物＊＊＊（Ⅰ）（式中Ｒ↑〔１〕表示一个氢原子，甲基或乙基，ｍ为２，３或４，ｎ为３或４）；以及它们的碱金属盐和水合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：大桥光雄，粟野胜也，田中淑夫，木村哲也，
申请(专利权)人：杏林制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]