治疗气喘用的取代的四氢化萘类化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及通过抑制５－脂氧合酶和／或阻滞白三烯受体而用于预防和治疗哺乳动物的气喘、关节炎、牛皮癣、溃疡、心肌梗塞及有关疾病的取代的四氢化萘、苯并二氢吡喃和有关化合物，含有上述化合物的药物组合物，使用上述化合物的治疗方法，以及用于合成上述化合物的中间体。（*该技术在2008年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及下面式(Ⅰ)描述的取代的四氢化萘、苯并二氢吡喃和有关化合物，这些化合物可抑制5-脂氧合酶和/或阻滞白三烯受体，因此可用以预防或治疗哺乳动物的气喘、关节炎、牛皮癣、溃疡、心肌梗塞和有关疾病。本专利技术还涉及药物组合物、治疗方法和用于合成上述式(Ⅰ)化合物的中间体。Kreft等人在美国专利4661596中描述了下式所示的二取代萘、二氢化萘或四氢化萘， 其中虚线表示可为双键，Ra是2-吡啶基、2-喹啉基、2-吡嗪基、2-喹喔啉基、2-噻唑基、2-苯并噻唑基、2-噁唑基、2-苯并噁唑基、1-烷基-2-咪唑基或1-烷基-2-苯并咪唑基，Rb是羟基、低级烷氧基、低级烷基或全氟烷基。与本专利技术的化合物相似，这些化合物可抑制脂氧合酶和拮抗白三烷D4的作用，因而可用于预防和治疗气喘。本文所用的化学命名方法一般是遵照“I.U.P.A.C.有机化学命名法，1979年版”，Pergammon出版社，纽约，1979。本专利技术涉及具有结构式(Ⅰ)的外消旋体或旋光活性化合物;它的可供药用的酸加成盐;或当其含有羧基时，它的可药用阳离子盐。 其中n是0或1;X是CH2、O、S、SO、SO2、NH或N(C1-C4)烷基;X1是CH2、O、S、SO或SO2;Y和Y1一起形成羰基，或Y和Y1分开，Y是H和Y1是羟基或在生理条件下可水解形成羟基的酰氧基;Z是CH2、CHCH3、CH2CH2或CH2CH2CH2;Z1是CH或N;R是2-、3-或4-吡啶基，2-、3-或4-喹啉基，1-、3-或4-异喹啉基，3-或4-哒嗪基，3-或4-(1，2-二氮杂萘)基，1-(2，3-二氮杂萘)基，2-或4-嘧啶基，2-或4-喹唑啉基，2-吡嗪基，2-喹喔啉基，1-、2-或3-中氮茚基，2-、4-或5-噁唑基，2-苯并噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，5-苯并〔c〕异噁唑基，3-苯并〔d〕异噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，2-苯并噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基、5-苯并〔c〕异噻唑基，3-苯并〔d〕异噻唑基，1-〔(C1-C4)烷基〕-2-，4-或5-咪唑基，1-〔(C1-C4)烷基〕-2-苯并咪唑基，1-〔(C1-C4)烷基〕-3-、4-或5-吡唑基，2-〔(C1-C4)烷基〕-3-(2H)-吲唑基，或1-〔(C1-C4)烷基〕-3(1H)-吲唑基;或是在上述基团之一的碳原子上被下述取代基单取代或双取代(基团可相同或不同)，这些取代基是溴、氯、氟、(C1-C4)烷基、三氟甲基、羟基、羟甲基或(C1-C4)烷氧基，或是在相邻碳原子上被三亚甲基、四亚甲基、-CH2-O-CH2-或-O-CH2-O-所取代;以及R1是(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，(C7-C10)二环烷基，(C4-C10)环烷基烷基，(C8-C11)二环烷基烷基，或是上述基团之一被下述基团单取代或双取代(基团可相同或不同)，这些基团是氟、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羧基、〔(C1-C4)烷氧基〕羰基、或(C2-C5)链烷酰基。从易于制备和有价值的生物活性角度衡量，较好的式(Ⅰ)化合物是，先不论Y和Y1的值为何，n是1，Z是CH2，Z1是CH，X和X1各自独立地是CH2或O。更好的化合物还要R是2-吡啶基或2-喹啉基，而R1是(C2-C8)烷基或(C3-C8)环烷基。最好的化合物是有下述相对立体化学结构的外消旋体或旋光活性化合物， 或 特别是其中X和X1各为O、R是2-喹啉基、R1是异丙基或环己基;或者X和X1各为CH2、R是2-吡啶基或2-喹啉基、R1是正丙基时的结构式(Ⅱ)或(Ⅲ)表示的外消旋体或旋光活性化合物，以及X和X1各为CH2、R是2-喹啉基、R1是正丙基时的结构式(Ⅲ)表示的一对旋光活性对映体化合物。上述可药用的酸加成盐包括(但不限于)与HCl、HBr、HNO3、H2SO4、H3PO4、甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸和琥珀酸所成的盐。如果式(Ⅰ)所示化合物中还含有另一个碱性氮原子，当然将可能除通常的单酸加成盐外还形成二酸加成盐，例如二盐酸盐。所述可药用阳离子盐包括(但不限于)钠、钾、钙、镁、氨、N，N′-二苄基乙二胺、N-甲基葡糖胺(麦格鲁明)、乙醇胺和二乙醇胺等的盐。当Y1的基团作为在生理条件下可以水解成羟基的酰氧基指的是一类常称为“药物前体(Pro-drugs)”的酯。这些酯现在在药物领域作为可药用的盐是大家熟知的，并且是普通的。这些酯一般用以增加口服吸收，但在任何情况下，它们在体内都容易水解成母体羟基化合物。较好的酰氧基，其酰基部分应是天然L-α-氨基酸的α-氨基酰基， 其中R2和R3分开并各自独立为氢或(C1-C4)烷基，或R2和R3和与它们相连的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶、全氢氮杂 或吗啉环;p是整数1至4;q是整数1至3;r是整数2至3;s是整数1至3。构成本专利技术的一部份也包括供哺乳动物服用的药物组合物，它含有式(Ⅰ)化合物及可供药用的载体;以及在哺乳动物体中可抑制5-脂氧合酶和/或阻滞白三烯D4受体的方法，以便预防或治疗气喘(特别对人)、关节炎、牛皮癣、胃肠溃疡或心肌梗塞。最后，本专利技术涉及具有下述结构式的有价值的中间体化合物， 其中n、X、Z和Z1定义同前;Y2和Y3一起形成羰基，或Y2和Y3分开，Y2是H而Y3是羟基;Pa是羟基或苄氧基。本专利技术易于实施。若不考虑几何(顺-反)或旋光异构体，可以按照反应示意附图说明图1、2和3中概括的化学转变制备式(Ⅰ)化合物，其中Y+Y1＝羰基，或Y＝H而Y1＝OH，而X1＝CH2、S或O，反应示意图中的符号n、X、Z、Z1、R和R1定义同前。这些示意图中的各种转变过程以及制备具有其它Y、Y1和X1基团的式(Ⅰ)化合物所需要的转变过程，和分离顺-反和旋光异构体的方法，将在下面详述。进行示意图1中的缩合反应的典型做法是用所示的保护形式的酚基，只有当X1是CH2时，甲基是较好的保护基。较好的反应条件是使用摩尔过量的醛和摩尔过量的二级胺如吡咯烷或哌啶作为碱。(可以理解，这样的碱通过形成烯胺中间体而使缩合反应易于进行)。 该反应一般是在反应惰性溶剂中进行，低级醇如甲醇特别适用。这一转变的温度条件不严格，如0-70℃一般便可满足要求，由于在室温下反应很方便，因而特别适合。本文此处和其它地方所用的术语“反应惰性溶剂”是指那些不与原料、试剂、中间体或产品相互作用以对所期望产品的产率产生不利影响的溶剂。进行反应示意图中的C-烷基化反应是先将酮(A)转变成它的锂盐(通常就地进行)，即与基本上1摩尔当量的空间受阻的强碱如二异丙基氨基锂反应，通常是在低温(如约-40至-80℃，在干冰-丙酮浴温度较方便)下进行反应。该盐接着与烷基化试剂(较好的是高反应活性的碘化物，而且通常用过量摩尔数的试剂)在摩尔数过量的六甲基磷酰胺存在下、在较高温度(如约0至40℃)下进行反应。方便的做法是将后两种试剂加到冷的锂盐溶液中，随着反应进行，使温度升至室温。盐的制备和烷基化反应通常在同一反应惰性溶剂(如四氢呋喃)中进行。对本领域的熟练人员来说，很明显，烷基化试剂中的任何游离羟基或羧基都应当处于被护状态(参看上文)。反应示意图1、2和3中的催化氢化转换反应(脱苄基反应，双键上加氢)是在常规条件下进行的，一般是在反应惰性溶剂中，最好用贵本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备具有下述结构式的外消旋的或旋光活性的化合物，其可药用的酸加成盐，或当化合物含有羧基时，其可药用阳离子盐的方法，＊＊＊其中ｎ是０或１；Ｘ是ＣＨ↓［２］，Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ↓［２］，ＮＨ或Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基；Ｘ ↑［１］是ＣＨ↓［２］，Ｏ，Ｓ，ＳＯ或ＳＯ↓［２］；Ｙ和Ｙ↑［１］一起形成羰基，或Ｙ和Ｙ↑［１］分开，Ｙ是氢，Ｙ↑［１］是羟基或在生理条件下水解形成羟基的酰氧基；Ｚ是ＣＨ↓［２］，ＣＨＣＨ↓［３］，ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］或ＣＨ↓［ ２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］；Ｚ↑［１］是ＣＨ或Ｎ；Ｒ是２－，３－或４－吡啶基，２－，３－或４－喹啉基，１，３或４－异喹啉基，３－或４－哒嗪基，３－或４－邻二氮杂萘基，１－（２，３－二氮杂萘）基，２－或４－嘧啶基，２－或４－喹唑啉基 ，２－吡嗪基，２－喹喔啉基，１－，２－或３－中氮茚基，２－，４－或５－＊唑基，２－苯并＊唑基，３－，４－或５－异＊唑基，５－苯并〔Ｃ〕异＊唑基，３－苯并〔ｄ〕异＊唑基，２－，４－或５－噻唑基，２－苯并噻唑基，３－，４－或５－异噻唑基，５－苯并〔Ｃ〕异噻唑基，３－苯并〔ｄ〕异噻唑基，１－〔（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基〕－２－，４－或５－咪唑基，１－〔（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基〕－２－苯并咪唑基，１－〔（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基〕－３－，４－或５－吡唑基，２－〔（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基〕－３（２Ｈ）－吲唑基，或１－〔（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基〕－３（１Ｈ）－吲唑基，或者在上述基团之一的碳原子上被下述取代基单取代、或双取代（取代基可相同或不同），所述取代基是溴、氯、氟、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、三氟甲基、羟基、羟甲基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基，或者是在相邻碳原子上被三亚甲基、四亚甲基、－ＣＨ↓［２］－Ｏ－ＣＨ↓［２］－或－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－所取代；Ｒ↑［１］是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［ ８］环烷基，（Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１０］）双环烷基，（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１０］）环烷基烷基，（Ｃ↓［８］－Ｃ↓［１１］）双环烷基烷基，或者上述基团之一被下述取代基单取代、或双取代（基团可相同或不同），“下述取代基”是氟，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基、羟基或〔（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基〕羰基，该方法特征在于：（ａ）在碱存在下，使...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯弗雷德里克埃格勒，安东尼马发特，小劳伦斯舍曼梅尔文，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]