用作治疗化合物的取代哌啶制造技术

描述了作为β－分泌酶、组织蛋白酶Ｄ、天冬氨酸蛋白酶ＩＩ和／或ＨＩＶ蛋白酶抑制剂的通式（Ｉ）化合物以及其可药用盐，其中Ｒ１具有说明书中详细解释的定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及取代哌啶类作为β-分泌酶、组织蛋白酶D-、天冬氨酸蛋白酶 II (plasm印sin II)-和/或HIV-蛋白酶抑制剂的用途。
技术介绍
在β -分泌酶、组织蛋白酶D_、天冬氨酸蛋白酶II和/或HIV蛋白酶抑制作用方 面，仍需要十分有效的活性成分。在此背景下，药动学性质的改善是最重要的。与更好的生 物利用度相关的性质是例如吸收、代谢稳定性、溶解度或脂溶性。阿尔茨海默病门冬氨酰蛋白酶β -分泌酶阿尔茨海默病(AD)是大脑的进行性退化疾病。AD的症状包括进行性记忆丧失、语 言困难和基本神经元功能的最终丧失以及死亡。AD的中枢神经系统的生物标志物包括淀粉 样蛋白斑、细胞内神经纤维缠结和活化的小胶质细胞。这三种标志物的表观上似乎对AD中 观察到的神经元细胞死亡和记忆丧失有贡献。淀粉样β蛋白是AD的定义特性，并且现在据信是疾病发生中的致病前体。淀粉 样斑块和血管淀粉样血管病也是21三体性综合征(唐氏综合征)、有遗传性脑出血伴荷兰 型淀粉样变(HCHWA-D)和其他神经退行性障碍的个体大脑的特征。淀粉样β蛋白斑主要由淀粉样β肽组成(Α-β，有时也被定义为β Α4)。Α-β肽 是通过β淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白质水解衍变的。β-APP被三个明显不同顺序的酶 活性处理。大量的β-APP是通过α-分泌酶以非淀粉样路径被处理。小部分的β-APP是 通过β -分泌酶活性被裂解生成膜结合C-末端片段C99。γ -分泌酶裂解C99生成39-42个氨基酸的淀粉样Α-β肽。β -分泌酶的门冬氨 酰蛋白酶活性已被使用不同的术语公开，这些术语包括BACE ( β -位点APP裂解酶),Asp和 memapsin。β -APP的β -分泌酶裂解作为AD产生中关键步骤的意义，通过β -APP的在β -分 泌酶裂解亚位点(瑞典突变)处人体突变导致A-β生成的增加和较早发作的家族性AD的 观察结果可被理解。另外，BACE-I敲除的小鼠不能生成Α-β多肽并呈现为正常表型。当 与过度表达APP的转基因小鼠杂交时，与对照动物相比其后代显示大脑提取物中A-β量降 低。这一证据支持了 分泌酶活性的抑制和A-β肽在大脑中沉积的减少提供了对AD和 其他β淀粉样蛋白障碍治疗策略的建议，该治疗策略如Verdile等人(2004)在Pharmcol. Res. 50,397-409 中所述。其为β -分泌酶有效抑制剂的化合物可抑制β -分泌酶介导的APP的裂解和A- β 肽的生成。Α-β肽生成的药理学抑制作用可降低淀粉样蛋白沉积，及斑块的形成。 Thompson等人(2005)在Curr. Pharm. Res. 11，3383-3404中讨论的抑制β -分泌酶的化合 物因此被用于治疗或预防以β -淀粉样蛋白沉积或斑块为特征的疾病如AD。本专利技术还涉及治疗有以下疾病或病症的个体或预防个体发生以下疾病或病症的 方法该疾病或病症选自AD，用于帮助预防或延迟AD的发作，用于帮助减缓AD的发展，用 于治疗有轻度认知损伤(MCI)的个体，并预防或延迟在这些可能从MCI发展为AD的个体中3AD的发作，用于治疗唐氏综合症，用于治疗有HCHWAD的人，用于治疗脑淀粉样血管病变，并 用于治疗退行性痴呆。阿尔茨海默病门冬氨酰蛋白酶组织蛋白酶D人体组织蛋白酶D是主要见于溶酶体中的细胞内门冬氨酰肽酶。它具有许多包括 降解细胞和吞噬蛋白的整理功能。这些酶类可能被涉及到许多疾病状态，包括癌症和阿尔 茨海默病(AD)。临床研究已显示组织蛋白酶D在乳腺癌细胞中被过度表达，并且似乎与提 高细胞生长所致的转移的危险增加有关。组织蛋白酶D也被认为涉及AD中β -淀粉样肽 的形成。最近，数项遗传相关研究将组织蛋白酶D与伴随淀粉样病理与阿尔茨海默病关联 起来，如 Davidson 等人，(2006)在 J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 77，515—517 所描述 的。选择性和有效的抑制剂的获得将有助于进一步定义组织蛋白酶D在疾病中的作用，并 可能引出治疗药。疟疾门冬氨酰蛋白酶天冬氨酸蛋白酶I和II疟疾被认为是世界上最严重的感染性疾病之一，影响约5亿人。该病通过大多数 见于热带地区的按蚊传播。恶性疟原虫这一物种导致95%以上的疟疾相关的发病率和死亡 率。恶性疟原虫变得越来越多地抵抗现有治疗，如氯喹、甲氟喹和磺胺多辛/乙胺嘧啶。因 此急需新的治疗药。在寄生虫生命周期的红细胞阶段寄生虫侵袭其宿主的红细胞，消耗掉生长和发育 用营养的80%的血红蛋白。血红蛋白降解发生在寄生虫的酸性液泡中，并且许多当前的抗 疟药表现为破坏重要的液泡功能。食物液泡包含门冬氨酸、半胱氨酸和金属蛋白酶，这些均 被认为在血红蛋白降解过程中起作用。在疟原虫基因组中已鉴定出至少10种编码门冬氨 酰蛋白酶的基因。四种门冬氨酰蛋白酶分布集中在寄生虫的酸性食物液泡中，即天冬氨酸 蛋白酶I、II、IV和HAP，一种组织门冬氨酰蛋白酶。天冬氨酸蛋白酶I和II的抑制剂在 疟疾的细胞和动物模型中已显示出效果，表明这些酶可能为药物发现的靶，如Coombs等人 (2001)在Trends Parasitol 17，532-537中所描述。的确，门冬氨酰蛋白酶、胃酶抑素的 非选择性抑制剂，体外抑制了恶性疟原虫的生长。用胃酶抑素的类似物或免疫缺陷病毒蛋 白酶抑制剂获得了相似结果，表明门冬氨酰蛋白酶的抑制作用干扰了恶性疟原虫的生命周 期，如 Andrews 等人(2006)在 Antimicrob. Agents Chemother 50，639—648 中所注意至Ij的 那样。本专利技术涉及用于治疗和/或预防疟疾的恶性疟原虫蛋白酶天冬氨酸蛋白酶II或 其他相关门冬氨酰蛋白酶的低分子量、非肽类抑制剂的鉴定。HIV门冬氨酰蛋白酶HIV-1肽酶获得性免疫缺陷综合征(AIDS)首先在1981年在小数量的患者中报告，现已成为 世界范围感染超过三千八百万人的重大流行疾病，包括在美国约一百万，在西欧580，000 和撒哈拉以南非洲的超过二千五百万人(http://www. unaids. org) 0自从AIDS首先在临 床上被鉴定，科学和治疗进展是非凡的。但是，AIDS仍然是失去控制的，特别是在发展中国家。自首例AIDS报告以来，全面得到当前治疗的AIDS患者的预后已有彻底的改变。今 天，接受治疗的HIV-阳性患者的生存期中值超过8年。AIDS患者的生命预期在AZT被引入 前的1987年不到1年。这一巨大变化是由于有效治疗方法的开发，HIV-阳性个体的早期4 其中(I)检测，以及对分析与理解病毒抗性机制的持续努力，而病毒抗性可通过合理的药物开发和 组合治疗克服。FDA批准的治疗药靶向HIV生命周期的三个步骤逆转录、蛋白水解的成熟与融 合。三重治疗，常指高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)，目前是标准疗法。它是由蛋白酶抑 制剂或非核苷逆转录酶抑制剂与两种核苷逆转录酶抑制剂组合而组成的。人免疫缺陷病毒型-1 (HIV-I)基因组RNA的翻译导致生成两种多蛋白前体，Gag和 Gag-Pol。55-kDa Gag前体包含结构蛋白，160-kDa的Gag-Pol多蛋白包含功能病毒酶蛋白 酶、逆转录酶和整合酶。Gag和Gag本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于抑制β－分泌酶、组织蛋白酶Ｄ、天冬氨酸蛋白酶Ⅱ和／或ＨＩＶ－蛋白酶的下式化合物或其可药用盐，其中　　＊＊＊　（Ⅰ）　　Ｒ↑［１］是直链Ｃ↓［１－８］－烷酰基氧基、直链Ｃ↓［１－８］－烷氧基、直链Ｃ↓［１－８］－烷氧基－直链Ｃ↓［１－８］－烷氧基、直链Ｃ↓［１－８］－烷氧基羰基氨基、直链Ｃ↓［０－８］－烷基羰基氨基，任选Ｎ－单－或Ｎ，Ｎ－二－Ｃ↓［１－８］－烷基化氨基或羟基或直链ω－羟基－Ｃ↓［１－８］－烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P赫罗德，R马，S斯图兹，V茨恩克，A斯托亚诺维克，D本克，S耶拉克维克，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]