本发明专利技术提供了一种制备培美曲塞二钠２．５水结晶的方法，包括如下步骤：（１）将原料培美曲塞二钠溶于水中；（２）将得到培美曲塞二钠的水溶液滴加到能与水互溶的有机溶剂中，进行析晶；（３）过滤，收集滤饼，干燥，得目标产物。本发明专利技术的制备方法，可控性强，操作简便，重现性好，不需要特殊设备，产品收率高，晶型稳定，易于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及培美曲塞二钠结晶的制备方法，具体涉及一种新的培美曲塞二钠的 2. 5水合物结晶的制备方法。
技术介绍
培美曲塞二钠化学名为力44-嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐，其结构式如下培美曲塞二钠是一种多靶点的抗代谢类药物，是多种叶酸依赖酶包括胸苷酸合成 酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰氨核糖核苷酸甲酰基转移酶(GARFT)的强有力 的抑制剂，对氨基咪唑羧酰胺核苷甲酰基转移酶(AICARFI)也有一定的抑制作用，临床试 验表明对多种实体瘤有效。目前已经美国、欧盟等70多个国家上市，用于一线治疗恶性胸 膜间皮瘤和二线治疗局部晚期和转移性非小细胞肺癌。在非小细胞肺癌二线治疗中，培美 曲塞二钠与多烯紫杉醇(Docetaxel)相比，疗效相当，但副作用更小，因此将成为非小细胞 肺癌二线治疗的新选择。此外，培美曲塞临床使用的耐受性良好，血浆同型半胱氨酸等生物 指标的运用能够预测不良反应的发生，而叶酸、维生素、激素等伴随用药还能进一步降低毒 性，从而使得培美曲塞的剂量强度能够进一步提高，和其他化疗药物的联合也更加灵活，这 无疑也扩大了培美曲塞的临床适用范围。Taylor等在US5248775中首先报道了培美曲塞及其合成方法，目前培美曲塞二钠 水合物晶型有W00114379公开的2. 5水合物晶型(其X-射线粉末衍射图谱中特征谱线对 应的d间距为18.66±0.04A )，W00162760公开的7水合物晶型(其X-射线粉末衍射图谱中 特征谱线对应的d间距为7.78±0.04A )，CN1778802A公开的3水合物晶型(其X-射线粉末 衍射图谱中特征谱线对应的d间距为3.90±0.04A或3.74±0.04A )。本专利技术人研究发现，按照W00114379公开的制备方法得到的培美曲塞二钠2. 5水 合物结晶的吸湿性较强，在制备过程中难以控制其水分达到2. 5个结晶水，另外，还很难得 到纯的2. 5水合物形式，其结晶中混有少许7水合物。3水合物的培美曲塞二钠吸湿性虽然 比TO0114379公开的2. 5结晶水合物的培美曲塞二钠吸湿性稍弱，但仍然存在干燥时难以 控制结晶水的问题，同时产品中的溶剂残留也较难除去。而7水合物的培美曲塞二钠虽无 吸湿性，但在较高温度、较低湿度或真空条件下存储易发生失水变成结晶水数小于7的水 合物(在CN1778802中已有报道)，另外，7水合物的干燥过程与2. 5结晶水合物的干燥过程相比还增加了用湿氮气流处理的过程及相应的设备，增加了生产成本。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题在于提供一种培美曲塞二钠2. 5水合物的制备方法，以 克服现有技术存在的上述缺陷。本专利技术的方法，包括如下步骤(1)将原料培美曲塞二钠溶于水中；(2)将得到培美曲塞二钠的水溶液滴加到能与水互溶的有机溶剂中，滴加时间为 0. 5 2小时，降温至0 10°C，保温0. 5 2小时进行析晶；(3)过滤，收集滤饼，干燥，得目标产物。干燥温度为40 50°C，干燥时间根据干燥时的温度、真空度、样品厚度等具体情 况而定，一般情况干燥20 30小时，即可得到晶型纯度较高的培美曲塞二钠2. 5水合物。所说的原料培美曲塞二钠选自培美曲塞二钠2. 5水合物、3水合物、7水合物或无 定形多晶型物中的一种以上；所说的能与水互溶的有机溶剂选自C1 C5的直链或支链的醇、C3 C5的酮、甲基 叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃或1，4- 二氧六环中的一种以上；其中，C1-C5的直链或支链的醇是指甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、正丁醇或异丁 醇，优选乙醇；C3 C5的酮是指丙酮、丁酮或戊酮，优选丙酮；原料培美曲塞二钠和水以及有机溶剂的比例为1 1 30 5 300 (g/ml/ml)， 即Ig原料，1 30ml水，5 300ml有机溶剂；优选的为1 5 10 40 80 (g/ml/ml)；本专利技术的制备方法，可控性强，操作简便，重现性好，不需要特殊设备，产品收率 高，晶型稳定，易于工业化生产。下面通过附图和实施例进一步说明本专利技术。应该理解的是，本专利技术实施例的制备 方法仅仅是用于说明本专利技术，而不是对本专利技术的限制，在本专利技术构思前提下对本专利技术制备 方法的简单改进都属于本专利技术要求保护的范围。附图说明图1为本专利技术方法制备的培美曲塞二钠2. 5水合物稳定性加速实验X-射线粉末 衍射对照图；图2为本专利技术方法制备的培美曲塞二钠2. 5水合物稳定性长期实验X-射线粉末 衍射对照图；图3为本专利技术方法制备的培美曲塞二钠2. 5水合物X-射线粉末衍射图。具体实施例方式实施例1在氩气保护下，将IOg培美曲塞二钠加入到60ml水中，搅拌升温至体系溶清；然后将该水溶液在室温下滴加到480ml无水乙醇中，滴加时间为30分钟，滴完后，降温至5°C保温30分钟。过滤，滤饼置于50°C条件下减压干燥至干，得到9. 5g培美曲塞二 钠2. 5水合物。按照中国药典规定的方法，对所获得的产品进行加速和长期稳定性实验，定期测 量其水含量和通过X-射线粉末衍射进行晶型分析，具体数据见表1、表2。表1培美曲塞二钠2. 5水合物稳定性考察加速实验权利要求1.，其特征在于，包括如下步骤(1)将原料培美曲塞二钠溶于水中；(2)将得到培美曲塞二钠的水溶液滴加到能与水互溶的有机溶剂中，进行析晶；(3)过滤，收集滤饼，干燥，得目标产物。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，滴加时间为0.5 2小时，降 温至0 10°C，保温0. 5 2小时进行析晶。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，干燥温度为40 50°C。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所说的能与水互溶的有机溶剂选自C1 C5的直链或支链的醇、C3 C5的酮、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃或1，4- 二氧六 环中的一种以上。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，C1 C5的直链或支链的醇为甲醇、乙醇、 1-丙醇、2-丙醇、正丁醇或异丁醇。6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，C3 C5的酮为丙酮、丁酮或戊酮。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，原料培美曲塞二钠和水以及有机溶剂的 比例为1 1 30 5 300 (g/ml/ml)。8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，原料培美曲塞二钠和水以及有机溶剂的 比例为1 5 10 40 80 (g/ml/ml)。9.根据权利要求1 8任一项所述的方法，其特征在于，所说的原料培美曲塞二钠选自 培美曲塞二钠2. 5水合物、3水合物、7水合物或无定形多晶型物中的一种以上。全文摘要本专利技术提供了一种，包括如下步骤(1)将原料培美曲塞二钠溶于水中；(2)将得到培美曲塞二钠的水溶液滴加到能与水互溶的有机溶剂中，进行析晶；(3)过滤，收集滤饼，干燥，得目标产物。本专利技术的制备方法，可控性强，操作简便，重现性好，不需要特殊设备，产品收率高，晶型稳定，易于工业化生产。文档编号C07D487/04GK102050825SQ20091019832公开日2011年5月11日 申请日期2009年11月5日 优先权日2009年11月5日专利技术者刘蔚, 王锰, 蔡志刚 申请人:上海希迪制药有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备培美曲塞二钠２．５水结晶的方法，其特征在于，包括如下步骤：（１）将原料培美曲塞二钠溶于水中；（２）将得到培美曲塞二钠的水溶液滴加到能与水互溶的有机溶剂中，进行析晶；（３）过滤，收集滤饼，干燥，得目标产物。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘蔚，蔡志刚，王锰，
申请(专利权)人：上海希迪制药有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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