控制释放药物制剂及其生产方法技术

本发明专利技术揭示了缓释放药物制剂，包括含有药物活性成分的核芯，和疏水性聚合物或者疏水性聚合物及亲水性聚合物的多孔膜，核心是被多孔膜涂覆的。还提示了制备该制剂的方法。本发明专利技术的缓释放药物制剂通过控制多孔膜的孔积率来具有要求的溶解速率。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新颖的能控制释放的药物制剂及其生产方法。至今，在已知的药物制剂中，含药核芯是涂复有一层疏水性聚合物的致密膜。这种制剂具有优异的抗水性，耐光性，防潮性，耐磨损性，贮存稳定性等等。然而，使用疏水性物质致密膜的制剂有着其内部药物的释放速率低并且药物不能完全释放的缺点。换句话说，药物的释放归因于制剂的内外之间的浓度差或渗透压的差异，这种差异是由被通过膜穿透进制剂内部的消化液溶解药物至饱和浓度而造成。然而，因为疏水性物质的致密膜几乎没有开放的空隙，液体透入膜是缓慢的，并且即使可产生足以使药物释放到外而渗透压差，但溶解速率是不够的，因为给予释放的开放空隙的总面积是小的。作为解决这个问题的方法，在已知的方法中，将水溶性物质的颗粒嵌进在疏水性聚合物的膜内，通过溶解和消除所述的水溶性物质而使该膜在消化器官中成为多孔性的。然而，这个方法仍存有不足，它要求有特殊的设计来将水溶性物质嵌进膜中，还必需使用各种诸如分散剂、柔韧剂、抗凝集剂等的添加剂，使得方法复杂化。而且，即使膜在消化器官中可成为多孔的，它的孔隙率将受到水溶性物质的颗粒尺寸或所述物在膜中扩散程度的影响，孔隙率不能根据需要而精确地控制。本专利技术人进行了深入的研究，为了在保持具有疏水性高分子物质致密膜的制剂的诸如物理强度、好的贮存稳定性等优点的同时能控制释放。结果，本专利技术人成功地在核芯的表面上形成疏水性聚合物的多孔膜，还发现可通过控制膜的孔隙率而得到具有所要求的溶解速率的控制释放的药物制剂。即，根据本专利技术，提供了一种控制释放药物制剂，它包括含有药物活性成分的核芯，以及疏水性聚合物的多孔膜，所述的核包复有所述的多孔膜。此外，还提供了生产所述的制剂的方法。在本专利技术中，要被涂上多孔膜的核芯不是特别限定于特殊的形式，但诸如片状、丸状、细粒状、颗粒状等形式可适于使用。然而，可取的是用成粒为细粒状、颗粒状等的，较好的是成粒为平均颗粒尺寸约300μm至约2200μm，特别是约500μm至约850μm的细粒状的。本专利技术的核芯不要求是疏水性的，水溶性核芯和非水溶性核芯均可适用。核芯可包含各种赋形剂，有稀释剂、粘合剂、润滑剂、抗凝集剂、缓冲剂，这些通常是用在本
中的。例如，作为稀释剂，可包括诸如蔗糖、乳糖、甘露糖醇、葡萄糖等的糖类，淀粉、结晶纤维素、磷酸钙、硫酸钙、乳酸钙等;作为粘合剂，可包括聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、葡萄糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、山梨糖醇、甘露糖醇、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、阿拉伯胶、明胶、琼脂、淀粉等。作为润滑剂和抗凝集剂，可包括滑石粉，硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶态二氧化硅、硬脂酸、蜡、硬化油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁等。此外，作为缓冲剂，可包括诸如富马酸、琥珀酸、柠檬酸、马来酸等的有机酸以及它们的盐。对构成多孔膜的疏水性聚合物无特别限定，只要它具有成膜性，在水中是不溶的，但在与水可溶混的有机溶剂中是可溶的。疏水性聚合物的例子可包括纤维素醚、纤维素酯、聚乙烯基酯，具有一个烷基季铵基团的丙烯酸类聚合物，等等。特别地，可包括比如乙基纤维素、丁基纤维素、醋酸维素酯、丙酸纤维素酯;聚乙烯乙酸酯、聚乙烯丁酸酯;EudragitRS(RohmPharma的商品名，化学名称为丙烯酸乙酯-甲基丙烯甲酯-三甲基氯化铵甲基丙烯酸乙酯的共聚物)，等等。其中，较好的疏水性聚合物可包括比如乙基纤维素、丁基纤维素、醋酸纤维素丙酸纤维素或EudragitRS等。其中更好的是乙基纤维素和醋酸纤维素，最好的是乙基纤维素。乙基纤维素较好地可以是具有比如乙氧基含量约40%至55%，特别是约43%至51%，粘度测量是在25℃，甲苯-乙醇(4∶1)混合液中，乙基纤维素浓度为5%的条件进行。为约4至350厘泊(CP)的水不溶性乙基纤维素。本专利技术的多孔膜可以是，除了只包括疏水性聚合物的多孔膜外，还包括疏水性聚合物和亲水性聚合物的多孔膜。在本案中，作为亲水性聚合物，可用水溶性聚合物、肠溶聚合物、胃溶聚合物，以及能胃溶也能肠溶的聚合物。水溶性聚合物的例子可包括诸如(Pullulan)支链淀粉，糊精，碱金属藻酸盐等的随机地含有硫酸基团，多糖类;具有羟-烷基或羧烷基的多糖类，诸如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等等;甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或聚乙二醇等。其中较好的水溶性聚合物可以包括羟丙基纤维素或聚乙二醇。作为肠溶聚合物，可用具有成膜性和可在pH5或更高些的水中溶解的聚合物，包括例如，(1)羧烷基纤维基，(2)具有二无酸的单酯键的纤维素衍生物，(3)具有二元酸单酯键的聚乙烯基衍生物，(4)马来酸-乙烯共聚物或者(5)丙烯酸类聚合物，等等。(1)的特别例子可包括羧甲基纤维素;(2)的特别例子可包括邻苯二甲酸醋酸纤维素，琥珀酸醋酸纤维素酯，邻苯二甲酸甲基纤维素酯，邻苯二甲酸羟甲基乙基纤维素酯，邻苯二酸羟丙基甲基纤维素酯，琥珀酸羟丙基甲基纤维素酯及类似物;(3)的特别例子可包括乙烯基聚合物的二元酸单酯，比如邻苯二甲酸聚乙烯醇酯，邻苯二甲酸聚乙烯丁酯，乙酰基乙缩醛邻苯二甲酸聚乙烯酯及类似物;(4)的特别例子可包括醋酸乙烯酯-马来酸酐-共聚物，丁基乙烯醚-马来酸酐共聚物，苯乙烯-马来酸单酯共聚物;还有(5)的特别例子包括丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物，苯乙烯-丙烯酸共聚物，丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物，EudragitL和S(Rhom-Pharma)的商品名，即甲基丙烯酸-甲基丙烯基甲酯共聚物)，等等。其中较好的肠溶性聚合物为羧甲基纤维，琥珀酸羟丙基甲基醋酸纤维素酯或EudragitL。另外，作为胃溶性聚合物，可用在pH6或更低值的水中可溶解的及具有成膜性的高分子物质，包括比如，(a)具有单或二取代氨基的纤维素衍生物，(b)具有单或二取代氨基的聚乙烯衍生物，(c)具有单取代的氨基的丙烯酸聚合物，等等。(a)的特别例子包括，苄基氨基甲基纤维素，二乙基氨基甲基纤维素，哌啶基乙基羟乙基纤维素，醋酸纤维素二乙基氨基醋酸酯等;(b)的特别例子包括乙烯基二乙基胺-醋酸乙烯共聚物，乙烯苄基胺-醋酸乙烯共聚物，聚乙缩醛醋酸二乙基氨基乙烯酯，乙烯哌啶基-乙酰缩醛乙烯酯共聚物，聚二乙基氨基甲基苯乙烯等;(c)的特别例子可包括EudragitE(Rohm-Pharma的商品名，即甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物)，聚甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯等。其中，较好的胃溶性聚合物为聚乙缩醛二乙基氨基醋酸乙烯酯或EudragitE。作为既可肠溶又可胃溶的聚合物，可用具有成膜性和在pH4.5或更低些的水以及pH6或更高些的水中能溶解的聚合物，包括乙烯基吡啶-丙烯酸类共聚物，具有单或二取代的氨基的羧甲基多糖或聚乙烯氨基酸类衍生物。乙烯基吡啶-丙烯酸类共聚物特别的例子可包括2-甲基-5-乙烯基吡啶/甲基丙烯酸甲基/甲基丙烯酸共聚物，2-甲基-5-乙烯基吡啶/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物，2-乙烯基-5-乙烯基吡啶/甲基丙烯酸/苯乙烯共聚物，2-乙烯基-5-乙烯基吡啶/甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物，2-乙烯基吡啶/甲基丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物，2-乙烯基吡啶/甲基丙烯酸/丙烯腈共聚物，等等。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种控制释放的药物制剂，包括含有药物活性成分的核芯，疏水性高分子物质或者疏水性高分子物质和亲水性聚合物的多孔膜，所述的核芯被所述的多孔膜涂覆。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：鲛岛政义，野田和夫，平川善行，吉野广佑，
申请(专利权)人：田边制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]