制备新型苯醌化合物,的方法技术

一种具有下例结构的新型苯醌化合物，其制备方法，及含该化合物的放射增敏剂。式中Ｒ－［１］是１７至１９个碳原子的烷基或链烯基，Ｒ－［２］是氢或羟基。这类化合物用于疾病，特别是肿瘤的放射治疗时呈现良好的增敏作用，并且毒性低，可用做治疗肺癌，食管癌及头颈部表浅转移癌等的放射增敏剂。（*该技术在2008年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术叙述了一种新型苯醌化合物，其制备方法，及含有该化合物的放射增敏剂。目前人们研究的放射增敏剂多为化学合成物，其中临床观察最多的是硝基咪唑类化合物。但这类化合物的临床疗效尚不能肯定。而且由于这类化合物(如咪嗦哒唑)在不同程度上具有一定的神毒性而使其进一步的研究受到影响。本专利技术人曾于1980年在《化学学报》第二期和1981年在《化学学报》第八期及而后的其它期刊上分别报道了可用做放射增敏剂的6-甲氧基-2-△10′顺十七烯-1，4-苯醌化合物(Iq7611)。该化合物用于放射治疗某些癌症时有明显的增敏作用，引起人们的广泛重视。本专利技术人经进一步研究又发现了另外一类从天然植物中提取出来的苯醌化合物，这类化合物也可用做治疗疾病，特别是癌症的放射增敏剂，疗效很好，并且毒性低。因此本专利技术的目的是提供一类新的苯醌化合物。本专利技术另一目的是提供制备这类新型苯醌化合物的方法。本专利技术还有一个目的是提供一种含上述化合物的放射增敏剂及其使用方法。本专利技术的新型苯醌化合物具有下述结构 式中R1表示17至19个碳原子的烷基或链烯基，R2表示氢或羟基。但是当R2是氢时，R1不是△10′-顺十七烯基。在上述通式中，甲氧基可以是乙氧基或丙氧基，它也可以在醌环的3位或5位上。当R2是氢时，R1为烷基较好;当R2为羟基时，R1为链烯基较好。这里推荐的是当R2是氢时，R1是十七烷基和R2是羟基时，R1是△10′-顺十九烯基的两种化合物。它们的结构式如下 本专利技术的化合物是从天然植物中得到的。这种植物属鸢尾科，其中以中国传统中药马蔺子为佳。本专利技术方法取自马蔺种子的种皮，经过溶剂处理则可得到本专利技术化合物。其中的溶剂可以是有机溶剂，如醇类(例如乙醇，丙醇)，醚类(例如乙醚)，酯类(如乙酸乙酯)，烷烃(例如己烷)，囟代烷烃(如氯仿)和芳烃(如苯)等;也可以是无机溶剂，例如碱水溶液，具体例子有碳酸钠和碳酸钾等第Ⅰ主族金属碳酸盐水溶液。溶剂处理的方法可以采用任何本领域技术人员所熟知的提纯或回收方法，例如用上述溶剂萃取，或在溶剂中蒸馏，或者在溶剂中浸泡。具体例子有用有机溶剂在回流温度下提取马蔺种皮，然后将处理后的液体浓缩，再在有机溶剂(如石油醚或乙醇)中加热溶解。经色谱柱层析提纯，多次结晶，则得到纯的本专利技术化合物。当用上述碳酸盐水溶液浸泡时，该溶液的浓度一般约为0.5～5%(重量)，较好为0.5～2%(重量);然后再用有机溶剂提取，经多次结晶则可得到纯的本专利技术产品。上述苯醌类化合物对放射治疗某些疾病，特别是肿瘤具有良好的增敏作用。尤其对肺癌，食管癌和头颈部表浅转移癌进行放射治疗时的增敏作用更为显著。研究证明，这类化合物不仅毒性小，还可增强病患者的免疫功能。本专利技术化合物可制成增敏剂加以使用。按照本领域中熟知的药剂配制方法，将有效量的本专利技术化合物与可药用赋形剂和/或溶剂进行混合，则可制成本专利技术的增敏剂，剂型可以是散剂，片剂，胶囊剂，微囊剂，滴丸，乳剂以及栓剂等。在接受放射治疗时，患者可经口服，注射或肛门给药等方式服用本专利技术增敏剂。服药方式没有特殊限制。另外，治疗时的放射源可依不同情况(如疾病种类，病情严重程度)而定，可采用本领域中的技术人员所熟知的用于治疗的放射源，如“钴60”或直线加速器照射仪。将本专利技术化合物用做化疗时的增敏剂也是具有前景的。本专利技术化合物的制备方法和在放射治疗肿瘤时增敏剂的良好增敏作用将由下述制备实施例和试验进一步说明。实施例16-甲氧基-2-十七烷基-1，4-苯醌的制备方法(1)将马蔺种子皮粉碎，用乙醚回流提取三次，合并提取液。浓缩后得棕色浸膏、将浸膏用石油醚-乙醚(6∶4)加热溶解，经中性氧化铝柱层析，用上溶液洗脱，收集其黄色色带部份的洗脱液，浓缩至小体积，在10℃放置过夜，析出黄色结晶。再用石油醚反复重结晶，得熔点为88～89℃黄色针状结晶。(分析)C24H40O3，计算值C，76.55;H，10.71，实测值C，76.42;H，10.69。UV.λEtoHmaxnm(log ε)193(3.48)，267(4.21)，364(2.99)IR νkBrmaxcm-11680，1650，1623，1595(S，C＝O，C＝C)，2840(m，OCH3)，7201HNMR(90MC，TMS内标，CCl4)δppm6.34(1H，m，C3-芳氢)，5.75(1H，d，J3.5＝2.5Hz，C5-芳氢)3.85(3H，S，OCH3)，2.36(2H，m，C＝CCH2)，1.25，0.88(3H，t，J＝5Hz-CH3)。MS(m/z)376(M+)，348(M-28)，193，179，166，154，153，139，125。方法(2)将马蔺子种皮粗粉用80～95%工业乙醇在90℃左右温度下加热，回流提取二次，每次4小时。乘热过滤后，合并二次提取的滤液，减压浓缩。将浓缩液通过装有5～10倍量的工业氧化铝的布氏漏斗中，抽滤，乙醇冲洗，减压浓缩。0℃以下冷冻，析出土黄色粗晶，再过滤，粗晶用石油醚热解，8～12℃下放置12小时后，析出结晶。用石油醚反复结晶，则得到纯的标题化合物。实施例26-甲氧基-3-羟基-2-△10′顺十九烯-1，4-苯醌的制备方法(1)马蔺子种皮粗粉用乙醚回流提取三次，合并提取液，浓缩至小体积后置于分液漏斗中，用1%碳酸钠水溶液提取六次，合并碱液，加10%盐酸至pH＝3～4，乙醚提取三次，合并乙醚液，水洗至中性，加无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，回收乙醚。浓缩液冷冻析出粗晶，再用石油醚重结晶多次，得橙红色针状结晶，熔点79.5～80.5℃。(分析)C26H42O4，计算值C，74.60;H，10.11，实测值C，74.12;H，10.27。UV λEtoHmaxnm(log ε)206(4.08)，288(4.35，2-羟基-5-甲氧基对苯醌结构)IR νKBrmaxcm-13325(S，OH)，2840(m，OCH3)1660，1630，1590(S，C＝O，C＝C)，1200(C-O-C)，720。1HNMR(90MC，TMS内标，CCl4)δppm7.16(1H，S，OH，加D2O后消失)，5.76(1H，S，C5-芳氢)，5.25(2H，m，J＝5Hz，CH＝CH)，3.85(3H，S，OCH3)，2.36(2H，m，C＝CCH2)，1.95(4H，m，CH2CH＝)，1.25，0.88(3H，t，J＝5Hz，CH3)。MS(m/z)418(M+)，292(M-26)，364，169，168，156，153，139，方法(2)将中药马蔺子直接用0.5～2%碳酸钠水溶液浸泡5～6次，每次浸泡24小时。然后过滤，合并各次滤液。加10%HCl调至pH值为3～4，用氯仿提取三次，合并各次提取液，水洗至中性。再用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，冷冻析出粗晶。用石油醚多次重结晶，得纯的标题化合物，为橙黄色针状结晶。放射增敏试验MDQ和MDHQ对离体培养的人宫颈癌Hela细胞的放射增敏试验实验用人宫颈癌Hela细胞，培养液为含10%小牛血清的1640溶液，37℃温箱培养，细胞在玻璃瓶内单层贴壁生长。参照Puck和Marcus(1956)方法，取对数生长期的细胞，经消化稀释成不同浓度的单个细胞悬液2ml接种在25ml培养瓶中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有下列结构式的新型苯醌化合物，＊＊＊式中Ｒ↓〔１〕是１７至１９个碳原子的烷基或链烯基，Ｒ↓〔２〕是氢或羟基，但是当Ｒ↓〔２〕是Ｈ时，Ｒ↓〔１〕不是△↑〔１０〕－顺十七碳烯基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：李德华，吴寿金，王士贤，匡朴，
申请(专利权)人：天津市医药科学研究所，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]