吡咯烷衍生物及其盐的制备方法技术

本发明专利技术公开了新的吡咯烷衍生物及其药物上可接受的盐，以及它们的制备方法，这类化合物可用作血栓烷Ａ－［２］（ＴＸＡ－［２］）拮抗剂和ＴＸＡ－［２］合成酶抑制剂。３３３∶００，２０９∶００）（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新颖吡咯烷衍生物及其药物上可接受的盐。更具体地说，本专利技术涉及具有血栓烷A2(TXA2)拮抗作用和TXA2合成酶-抑制活性的新颖吡咯烷衍生物及其药物上可接受的盐，这类衍生物及其盐可用于治疗和/或预防血栓性疾病，例如，瞬时大脑局部缺血发作、大脑卒中、不稳定绞痛、心肌梗塞、外周循环机能不全、经皮透照的冠状血管成形术后的血栓形成、弥散性血管内血凝综合症等;应变性疾病，例如哮喘等;肾炎;消化性溃疡;偏头痛;糖尿病性神经病，糖尿病性血管病;经皮透照的冠状血管成形术后的再狭窄;成年性呼吸窘迫综合症;休克;肝炎;蛛网膜下出血后的大脑血管痉挛;高血压;动脉硬化;癌转移，体外循环的血栓形成;移植术后的血栓形成等;可用于降低因免疫抑制剂(如肾移植时用的ciclosporin)引起的肾中毒;还可与纤维蛋白溶解剂一起使用，以增强纤维蛋白溶解剂的效果。本专利技术的吡咯烷衍生物可由下式(Ⅰ)表示 式中R1是烷基、可带有适宜取代基的、芳(低级)烷基或杂环(低级)烷基，R2是氢或酰基，R3是羧基(低级)烷基、被护羧基(低级)烷基，羧基芳基或被护羧基芳基。根据本专利技术，可通过以下反应图解所示的方法制备新的吡咯烷衍生物(Ⅰ)。方法1 式中R1、R2和R3的各自定义同前，X为卤素，R3a为被护羧基(低级)烷基或被护羧基芳基，R3b为羧基(低级)烷基或羧基芳基，R8为氢、(C1-C4)烷基、可带有适宜取代基的芳基、可带有适宜取代基的芳(C1-C5)烷基、杂环基、或杂环(C1-C5)烷基，R2a为酰基，R1a为带有被护氨基的芳(低级)烷基，R1b为带有一个氨基的芳(低级)烷基。起始化合物(Ⅱ)可通过以下方法制备。方法A 式中R2、R2a和R3各自的定义同前，R4为亚氨基保护基，R5为低级烷基，R6为低级烷基，X1为卤素，M为碱金属，R7为芳基。下面详细解释包括在本专利技术范围内各种定义的适宜实例和说明。除非另外说明，“低级”意指1至6个碳原子，优选的是1至4个碳原子。适宜的“烷基”可包括具有1至15个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十五烷基等。术语“杂环(低级)烷基”、羧基(低级)烷基”和“被护羧基(低级)烷基”中适宜的“低级烷基”和“低级烷基部分”可包括具有1至6个碳原子、优选的是1至4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等。术语“芳(低级)烷基”中适宜的“低级烷基部分”可包括具有1至6个碳原子、优选的是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。术语“芳(低级)烷基”、“羧基芳基”、“被护羧基芳基”和“芳(C1-C5)烷基”中的适宜“芳基”和“芳基部分”可包括苯基、萘基等。术语“可带有适宜取代基的芳(低级)烷基”、“可带有适宜取代基的芳基”和“可带有适宜取代基的芳(C1-C5)烷基”中的适宜“取代基”可包括氰基、羟基、卤素(如氯、溴、氟和碘)、低级烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等)、低级烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基、己氧基等)、芳基(如苯基、萘基等)、氨基、二(低级)烷基氨基(如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基、二戊氨基、二己氨基等)、被护氨基等。适宜的“被保氨基”可包括酰氨基等。术语“芳(C1-C5)烷基”和“杂环(C1-C5)烷基”中的适宜“(C1-C5)烷基部分”可包括具有1至5个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基等。适宜的“(C1-C14)烷基”可包括具有1至14个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基等。术语“杂环(低级)烷基”和“杂环(C1-C5)烷基”中适宜的“杂环基”和“杂环部分”意指至少含一个杂原子(如氧、硫、氮等原子)的饱或不饱和、单环或多环杂环基。优选的杂环基可以是下述杂环基，例如含1至4个氮原子的不饱和的3至8-元(更理想的是5或6-元)单环环基，如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基，及其N-氧化物，嘧啶基，吡嗪基、哒嗪基、三唑基(如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(如1H-四唑基、2H-四唑基等)、二氢三嗪基(如4，5-二氢-1，2，4-三嗪基、2，5-二氢-1，2，4-三嗪基等)等;含1至4个氮原子的饱和的3至8元(更优选的是5或6元)的单杂环基，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基、哌嗪基等;含1至5个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并三唑基、四唑吡啶基、四唑哒嗪基(如四唑〔1，5-b〕哒嗪基等)、二氢三唑哒嗪基等;含1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和3至8-元(更优选的是5或6元)的杂单环基，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)等;含1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和3至8-元(更优选的是5或6-元)杂单环基，例如吗啉基等;含1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和缩合杂环基，例如苯并噁唑基、苯并二噁唑基等;含1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和3至8-元(更优选的是5或6-元)杂单环基，例如噻唑基、1，2-噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基(如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基)等;含1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和3至8-元(更优选的是5或6-元)杂单环基，例如噻唑烷基等;含1个硫原子的不饱和3至8元(更优选的是5或6元)杂单环基，例如噻吩基等;含1个氧原子的不饱和3至8元(更优选的是5或6元)杂单环基，例如呋喃基等;含1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等。术语“酰氨基”中的适宜“酰基”和“酰基部分”可包括低级烷酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等)、低级烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、叔戊氧羰基、己氧羰基等)、低级烷基磺酰基(如甲磺酰、乙磺酰、丙磺酰、异丙磺酰、丁磺酰、叔丁磺酰、戊磺酰、叔戊磺酰、己磺酰等)、芳基磺酰基(如苯磺酰、萘磺酰等)、芳酰基(如苯甲酰基、萘甲酰基等)、芳(低级)烷酰(如苯乙酰、苯丙酰等)、环(低级)烷基(低级)烷酰基(如环己基乙酰基、环戊基乙酰基等)、芳(低级)烷氧羰基(如 氧羰基、苯乙氧羰基等)、芳基氨基甲酰基(如苯基氨基甲酰基、萘基氨基甲酰基等)、杂环磺酰〔如杂单环磺酰(如噻吩磺酰、呋喃磺酰、吡啶磺酰等)〕等;所述酰基可用1至3个适宜取代基取代，取代基包括卤素(如氯、溴、氟和碘)、低级烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等)、低级烷氧基(如甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有下式的化合物及其药物上可接受的盐：＊＊＊式中Ｒ↑〔１〕是烷基、可带有适宜取代基的芳（低级）烷基或杂环（低级）烷基，Ｒ↑〔２〕是氢或酰基，Ｒ↑〔３〕是羧基（低级）烷基、被护羧基（低级）烷基、羧基芳基或被护羧基芳基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：户井宏行，泽田昭彦，田中洋和，本真志，
申请(专利权)人：藤泽药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]