用于控制释放多肽的组合物制造技术

提供一种稳定的生长激素组合物，它适宜于通过输注装置进行生长激素长时间给药，该组合物含有至少大约１０％生物活性生长激素，一有效量的具有稳定作用的多元醇和一种用以达到一个可长时间保留生物活性的ｐＨ值的缓冲液，如大约４．５到７或该生长激素等电关中更大的一个之间的ｐＨ值范围。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及在一段持续时间内控制释放生长激素的给药方式，尤其涉及到一种改进的用于向动物体控制释放生长激素的组合物。现有技术中，曾提出过各种方法用于生长激素非肠道延长释放给药。这一系列方法要有效地发挥作用必须满足几个准则。第一，必须有足够快的释放速率以提供所要求的生物效应。第二，释放速率必须足够缓慢，足以避免使宿主用药过量，或者浪费这种活性蛋白。第三，药物剂量必须足以能够持续一段延续的时间，并且在这段时间内释放速度要足以能够达到所要求的生物效应。第四，药物的体积必须小以便于非肠道用药。由于每种多肽是不相同的，如它的三维结构及其与其他物质的相互反应，因此，对于在一个适宜的载体中载有大量的多肽是否能达到缓慢的有效释放是难以预料的。然而，在很多情况下，如果想以实用而经济的方式提供多肽的这种生物活性，就必须开发这种延长释放的组合物。提供控制释放的一个途径是，将生长激素配入到可注射或可植入的基质组合物中去，该组合物可以缓慢多肽被吸收到周围体液中的速度。这些方法中的一种是将生长激素在可以有或没有抗水合剂存在的情况下分散在生物相容性油剂中(见欧洲专利申请公开No177，478，1986年4月9日公开)。人们已经将生长激素和一种水溶或水分散性的糖类聚合物如糊精、葡聚糖和各种豆胶进行配合，这种配合物是以溶液、分散液或糊剂的形式通过非肠道途径给药的。(见1986年9月10日公开的欧洲专利申请193，917号)。也已将生长激素与胆固醇一起配制并压缩形成基质植入物(见1984年6月5日授予给Kent的美国专利4，452，775)，1989年9月5日授权给Azain等的美国专利4，836，736描述了一种在不存在粘合剂或基质条件下将生长激素压紧制成的可植入的丸剂或片剂。多肽控制释放给药的另一个方法是，利用含有该多肽组合物的释药器或泵。已提出过各种类型的输注装置用于生物活性物质的持续释放。一种可植入泵就是一个渗透释药器，它含有包在一种半透膜里面的渗透剂和一种活性剂组合物。通过该半透膜从周围组织中吸收水分，所吸收的水分使渗透剂的体积膨胀，迫使活性剂从包膜中释放出来被宿主吸收。Nakano等人的美国专利3995632，Theeuwes等人的美国专利3，845，770和Higuchi的美国专利3，760，805对这种可植入的渗透释药器进行了描述。Nakano所描述的释药器在其底部具有一个分隔室，内含有渗透剂。而在释药器的上部具有第二个分隔室，内含有活性剂。有一个可活动的屏障或活塞将这两个室分开。当渗透剂膨胀时，则将活塞推向第二个分隔室，迫使活性剂从出口流出，这种类型的装置可以称作是“推出型”植入物或释药器。Higuchi所描述的释药器的活性剂包含在一个与一个出口相连的柔性袋中，由一种含有渗透剂的包裹物将该袋包封在里面。当吸收水份时，渗透剂膨胀，袋子被收瘪，迫使活性剂从出口流出。这种将活性剂装入袋内的结构，可称作是“可瘪袋型”植入物或释药器。也曾提出过其他各种输注装置，尤其是用于胰岛素给药的，有些是植入的，有些则是外部携带有一个插管，将活性物质输注入体液中。在这些输注装置的任何一种中，活性剂在典型情况下是存在于水的或非水的可配制的配方中。生长激素由这样一个输注系统给药存在一定困难，因为生长激素易于发生可使其失去生物活性的分子改性。例如，生长激素分子倾向于结合在一起形成无生物活性的二聚体和聚集体。通常在有水存在的情况下，这种倾向会加快。此外还发现蛋白质以高浓度存在于流动溶液中时其二聚体和聚集体形成的趋势也加快。并且二聚体和聚集体的形成在温度升高时会增加，例如植入释药器的动物的体温会增加上述趋势。因此，一个这种类型的需非肠道给药的浓缩混合物最易于失去活性。此外，很多蛋白激素具有有限的水溶性。配方中存在这种固体颗粒的激素或者在释放过程中由于沉淀形成这种颗粒，会因为堵塞泵的排出通道而减少激素的可利用性。避免出现这些问题的一种方法是，在配制的组合物中使用相对稀浓度的活性多肽。例如，曾有人利用这种方法配制通过输注装置施用胰岛素的配方。这些配方中都含有相对低浓度的胰岛素。从现有技术中可以看出，人们在开发用于释放易于聚集的蛋白激素的配方时，花费了不少的努力。例如Grodsky等人的美国专利4，371，523描述了含有一种减少胰岛素聚集试剂的水溶性组合物的制备方法，这种抗聚集剂是一种带有两个羧基部分和至少一个胺基部份的化合物，最好是谷氨酸和天门冬氨酸。将这种试剂和胰岛素在一含水系统中混合，并将PH值调节到该聚集剂的等电点附近。Blackshear等人的美国专利4，439，181指出，在将蛋白激素水溶液加入药物传递系统之前，先将这种蛋白激素水溶液与甘油或其他多元醇混合，所加入的甘油或多元醇的量应足以防止这种蛋白激素在长时间保存中发生沉淀。将这种蛋白/多元醇溶液注射到一个植入输注泵的加压药物储器中，其说明书的实施例描述的是含有胰岛素的组合物。Hasegawa等人的美国专利4，675，184描述了用于治疗病毒性疾患的干扰素组合物，这种组合物含有15-60%的一种三羟或更多的羟基糖醇(最好是甘油)，一种保持PH为3-6的有机缓冲液，一种常规的药物载体或稀释剂和有效量的人干扰素。作为一种稳定剂，该组合物还可含有一种阴离子表面活性剂或白蛋白。该缓冲剂可以是一种枸橼酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、草酸盐或醋酸盐缓冲液。无机缓冲液如磷酸盐缓冲液被认为是不能够改进干扰素的稳定性的。Wigness等人的PCT申请WO85/02118叙述了使用甘油来防止蛋白如激素制剂在药物释放系统中的沉淀，这种系统是取决于输注剂的流动性而发挥其合适功能的。选用一种缓冲液，如磷酸盐缓冲液，使该溶液保持在该蛋白质的最佳PH值的一个PH单位内，从而保持这种蛋白质的生物活性。这种最佳PH对于硫酸胰岛素来说是3.5，而对于标准中性的胰岛素来说是7.4。所说的目的是要避开会引起沉淀的胰岛素的等电点(5.4)，并且要避免会导致蛋白质变性的碱性PH(大于8.0)。说明书中的实施例1叙述了一种组合物，它含有每毫升20-40单位(约1-2mg)的猪胰岛素，0.2%石炭酸、12mM碳酸氢钠和80%体积单位的甘油。所描述的这种组合物适用于通过一个可植入的输注泵来传递。虽然说明书的描述局限于胰岛素，但说明书中指出，其他可输注的蛋白质包括生长激素、高血糖素等都易出现同样的沉淀问题。本专利技术目的是提供一种适用于长时间从一种可植入的释药器如渗透性释药器中释放生长激素的可配制组合物;提供一种含有较高浓度生长激素的组合物;提供这样一种组合物，即该组合物中的生长激素在长时间的储存过程中，仍保持其化学稳定性和生物活性，并保持其物理稳定性和不会形成沉淀。该组合物在体温下，在生长激素延缓给药所要求的时间内，仍保持其化学稳定性、生物活性和物理稳定性;以及提供一种在体温下易于释放的组合物。本专利技术的另一个目的包括提供一种制备本专利技术组合物的方法。因此，概要地说，本专利技术主要涉及到一种可释放的生长激素组合物，该组合物含有至少约10%生物活性生长激素，最好是牛或猪生长激素;有效量的起稳定作用的带有三个羟基的多元醇如甘油或三羟甲基氨基甲烷和足够量的缓冲液，以达到一定的PH值，在这种PH下，在足以能够有效地使用份组合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可释放的生长激素组合物，含有至少约１０％的生物活性生长激素，一个有效量的起稳定作用的多元醇和足够量的缓冲液，以达到一定的ＰＨ范围，使该生长激素在此范围内保持一定时间的生物活性，来足以有效地通过使用该组合物来延缓生长激素药物对动物的给药。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔约瑟夫阿申，托马斯理查德卡沙，米尔顿杰罗米萨巴克基，
申请(专利权)人：孟山都公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]