具有治疗活性的取代的苯并咪唑的制备方法技术

本发明专利技术公开了新的化合物５－氯－２［［（３，４－二甲氧基－２－吡啶基）甲基］亚硫酰基］－１Ｈ－苯并咪唑及其生理上可接受的盐以及中间体、以所述化合物为活性成分的药用组合物以及它在医学上的应用。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术的目的在于提供一种新的化合物及其治疗上可接受的盐。这种化合物及其盐可抑制外原或内原刺激的胃酸分泌作用，因此可用于预防和治疗消化性溃疡。本专利技术还涉及采用上述化合物、特别是其治疗上可接受的盐抑制哺乳动物和人的胃酸分泌。更广义地说，本专利技术化合物可用来预防和治疗哺乳动物和人的胃肠炎性疾病和与胃酸有关的疾病，例如胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡和回流食管炎。此外，该化合物可用于需利用抑制胃分泌作用进行治疗的其它胃肠疾病，例如，用于治疗胃坏疽(gastrinomas)和急性上部胃肠出血。它还可用于需特殊照顾的病人，以及用于术前和术后的防止酸吸收和应激性溃疡形成。本专利技术化合物也可用来治疗或预防包括人在内的哺乳动物的炎症，特别是与溶菌酶有关的病。可具体列举的病症是类风湿性关节炎和痛风。本专利技术还涉及以本专利技术化合物或其药物上可接受的盐为活性成分的药用组合物。另一方面，本专利技术涉及这类新化合物的制备方法，用于制备本专利技术化合物的新中间体，以及利用活性化合物制备供上述医学目的之用的药用组合物。本专利技术的一个主要具体目的是提供具高水平生物利用度的化合物。本专利技术化合物在中性pH下显示出高度的稳定性，并具有很高的抑制胃酸分泌的效力。用于抑制胃酸分泌的苯并咪唑衍生物已在众多专利文献中得到公开，其中可列举的有GB1，500，043、GB1，525，958、US4，182，766、EP5129、BE890，024、EP0134，400、EP0175，464、EP0174726、EP208，452和德温特文摘294449/42。EP-A-0，045，200中公开了可用于治疗或预防特殊胃肠炎性病症的苯并咪唑衍生物。上述先有技术中公开的化合物是有效的酸分泌抑制剂，因而可用作抗溃疡化合物。为进一步扩大这类药的用途，应提高其生物利用度，同时仍应使其具有高度的抑制胃酸分泌效力，以及在中性pH下的高度化学稳定性。已经认识到，试验化合物2-〔(2-吡啶基甲基)亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑在生物利用度以及药效和稳定性方面显示出很大的差异性，并且很难找到具有全部三个优点的化合物。先有技术中没有指出如何获得兼有这三种性质的化合物的方法。已发现，本专利技术化合物具极高的生物利用度，同时仍是有效的胃酸分泌制剂，在中性pH溶液中显示高度的化学稳定性。因此，本专利技术化合物可用于上述哺乳动物和人的病症。本专利技术化合物是5-氯-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基〕亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑(式Ⅰ)及其生理上可接受的盐。本专利技术化合物在硫原子上具有一个不对称中心，即存在两个旋光异构体(对映体)。无论是纯对映体、还是外消旋混合物(每个对映体自占50%)和它们的不平衡的混合物均包含在本专利技术的范围内。本专利技术还包括一种中间体及其制备方法。制备可按下述方法制备本专利技术化合物将5-氯-2〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕-硫代-1H-苯并咪唑(式Ⅱ)氧化，得到式Ⅰ的化合物。这一氧化反应可采用以下氧化剂进行，它们包括硝酸、过氧化氢、(任意地在钒化合物的存在下)、过酸、过酯、臭氧、四氧化二氮、亚碘酰苯、N-卤代酰亚胺、1-氯苯并三唑、次氯酸叔丁酯、二氮杂二环〔2，2，2〕-辛烷溴复合物、偏高碘酸钠、二氧化硒、二氧化锰、铬酸、硝酸高铈铵、溴、氯和硫酰氯。该氧化反应通常在诸如卤代烃、醇、醚、酮之类的溶剂中进行。采用氧化酶，通过酶催法，或采用适宜的微生物，通过微生物法，也可实施氧化。根据操作条件和起始原料，所得的本专利技术化合物可呈中性或盐形。中性化合物和化合物的盐均包括在本专利技术范围内。因此，可获得碱式、中性或混合盐以及半、单、倍半或多水合物。本专利技术化合物的碱性盐的例子是该化合物的Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+和N+(R)4等盐，其中R为C1-4烷基。优选的是Na+、Ca2+和Mg2+盐。尤其优选的是Na+和Mg2+盐。使化合物与能够释放所需阳离子的碱反应，可制得这类盐。下面给出能够释放这类阳离子的碱的实例以及有关反应条件的实例。a)在含水或非水介质中，用LiOH、NaOH或KOH处理本专利技术化合物，或在非水介质中，用LiOR、LiNH2、LiNR2、NaOR、NaNH2、NaNR2、KOR、KNH2或KNR2(式中R为含1-4个碳原子的烷基)处理化合物，均可制得其中阳离子为Li+、Na+或K+的盐。b)在非水溶剂(例如仅用于制备醇盐的醇，如ROH)中，或者，在诸如四氢呋喃的醚中，用Mg(OR)2、Ca(OR)2或CaH2(其中R为C1-4烷基)处理本专利技术化合物，可制得其中阳离子为Mg2+或Ca2+的盐。可将所得外消旋物拆分为纯对映体。可按已知方法，例如，采用层析或梯度结晶，由外消旋非对映盐完成所述的拆分。可按已知的方法获得中间体实施例中所述的起始原料。就临床应用而言，可将本专利技术化合物配制成药物组合物，供口服、直肠或其它方式给药之用。该药物组合物包含本专利技术化合物以及通常与之结合的药物上可接受的载体。所述载体可呈固体、半固体或液体稀释剂的形式，或者是胶囊。本专利技术的进一步的目的在于提供药物制剂。通常，活性化合物的量占制剂的0.1-95%(重量)，肠道外使用时，占制剂的0.2-20%(重量)，口服使用时，占制剂的1-50%。在制备供口服给药的呈剂量单位形式的含本专利技术化合物的药用组合物时，将所选的化合物与固体、粉状载体或其它适宜载体、稳定物质以及润滑剂混合。所述粉状载体包括乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶;稳定物质包括碱性化合物，例如钠、钾、钙、镁等的碳酸盐、氢氧化物和氧化物;润滑剂包括硬脂酸镁、硬酯酸钙、十八烷基富马酸钠和聚乙二醇蜡。然后，将混合物加工成颗粒或压成片剂。可对颗粒或片剂包上肠溶包衣，这样，只要药剂残留在胃中，就能保护活性化合物免受酸催化降解。肠溶包衣选自药物上可接受的肠溶包衣物质，例如白蜂蜡、虫胶或阴离子成膜聚合物，例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基-甲基纤维素邻苯二甲酸酯、部分甲基酯化的甲基丙烯酸聚合物等。较理想的是，这类包衣物质与适宜的增塑剂配合应用。可将各种染料加到包衣成分中，以便区别含有不同活性化合物或不等量本专利技术活性化合物的片剂或颗粒剂。利用含本专利技术活性化合物，植物油、脂肪或其它适用于软胶囊的载体，可制得软胶囊剂。软胶囊剂也可呈上述肠溶包衣的形式。硬胶囊剂可包含活性化合物的颗粒剂或肠溶包衣颗粒剂。硬胶囊剂还可包含与活性化合物结合的固体粉状载体，例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、土豆淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶。硬胶囊剂可呈上述肠溶包衣形式。可制成供直肠给药的栓剂剂量单位，所述栓剂含有与中性脂肪碱混合的活性物质;或可制成供直肠给药的胶囊，它包含活性物质以及与之混合的植物油、石蜡油或其它适宜于直肠给药胶囊的载体;或可制成易于制备的微型灌肠剂，或可制成无水灌肠剂组合物，给药前用适宜的溶剂重新配制。可按糖浆或混悬液的形式制备供口服给药的液态制剂，例如溶液或混悬液，它们含有0.2%至20%(重量)活性成分，其余部分由糖或糖醇和乙醇、水、甘油、聚丙二醇和/或聚乙二醇组成。必要时，这类液体制剂可包含着色剂、调味剂、糖精、羧甲基纤维素或其它增稠剂。还可将用于口服给药的液态制剂制成无水粉末，使用前，用适宜溶剂重新配制。最好以0.1%至本文档来自技高网...

【技术保护点】
５－氯－２〔〔（３，４－二甲氧基－２－吡啶基）甲基〕亚硫酰基〕－１Ｈ－苯并咪唑及其生理上可接受的盐以及它的旋光对映体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿尼埃洛夫布兰斯特龙，佩兰纳特林德堡，卡尔英格马斯塔克，冈奈尔伊丽莎白森登，
申请(专利权)人：哈斯莱股份公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]