用于治疗尿失禁的化合物制造技术

本发明专利技术涉及通式Ⅰ化合物和其同生理上可接受酸的盐以及当该化合物可能是旋光异构体时的外消旋混合物与单异构体，用于治疗膀胱机能紊乱。式中Ａｒ是可随意被羟基或烷氧基取代的苯基或苄基；Ｒ＋［１］是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基；Ｒ＋［２］是氢、低级烷基；Ｒ＋［３］是ＮＲ＋［４］Ｒ＋［５］，式中Ｒ＋［４］和Ｒ＋［５］可相同或不同，是低级烷基，或从总体上看时Ｒ＋［４］和Ｒ＋［５］与氮原子形成一个环，该环可随意被低级烷基取代；ｎ是０或１，ｍ是２或３。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及能够用于治疗尿失禁的化合物。具体地说，本专利技术涉及可以用于治疗膀胱机能紊乱的化合物，这种膀胱机能紊乱与膀胱平滑肌或感觉和运动神经支配的机能改变有关。两种化合物，即双苯丁胺(N-叔丁基-3，3-二苯基-1-甲丙胺)和羟丁宁(2-环己基-2-羟基-2-苯乙酸-4-(二乙氨基)-2-丁炔基酯)现在被临床用于治疗尿失禁，尤其是治疗紧急尿失禁。这两种化合物是抗胆硷能药物，它们除了能够松驰膀胱平滑肌和保持尿之外，还有其他的典型抗胆硷能药物的性能，例如由于阻滞迷走神经而导致心率增加(心动过速)，抑制唾液和支气管的分泌，抑制眼的调节等等。因为抗胆硷能药物或抗毒蕈硷药物的所有组分的主要作用在性质上与最熟悉的组分阿托品的作用相似，所以术语阿托品和类似阿托品也适合使用。美国专利2009144公开一组具有上述重要治疗特性而且“价值近似阿托品”的化合物。没有进一步说明“价值近似阿托品”的类型。但有理由认为，这组化合物象阿托品一样用于治疗某些机能紊乱，即用于治疗胃肠道的痉挛收缩状态、十二指肠溃疡、分泌过多、多汗症、心博徐缓和帕金森氏综合症。但是，据我们所知，没有人提出将该专利化合物用于治疗膀胱机能紊乱。对于法国专利申请2333501;2340724和2421891中公开的化合物也是正确的。法国专利申请2333501公开一组化合物，所述的化合物具有抗惊厥和抗攻击素的性能。法国专利申请2340724公开一组具有抗心律失常性能的化合物，而法国专利申请2421891公开一组用于治疗呼吸机能紊乱的化合物。本专利技术涉及的化合物，其中某些是新的，用于治疗膀胱机能紊乱。具体地说，本专利技术涉及的化合物基本上有选择地作用于膀胱，而且具有最小的其他抗胆硷能药物的副作用。已经发现，本专利技术的化合物基本上不影响心脏功能、唾液分泌或眼的调节。本专利技术化合物可以用下述通式Ⅰ表示 式中Ar是可随意被羟基或烷氧基取代的苯基或苄基;R1是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基;R2是氢、低级烷基;R3是NR4R5，式中R4和R5可相同或不同，是低级烷基，或式中R4和R5作为整体时，它们与氮原子形成一个环，上述环可随意被低级烷基取代;n是0或1;m是2或3。本专利技术还涉及该化合物同生理上可接受酸的盐和当该化合物是旋光异构体时的外消旋混合物与单异构体。当然，本文在“低级烷基”或“低级烷氧基”中使用的术语“低级”表示烷基有1-4个原子(包括1和4在内)。R1最好是氢、羟基或甲基，而R2最好是氢或甲基。关于R4和R5最好这些取代基中的至少一种是支链烷基，例如异丙基、异丁基、仲丁基或叔丁基。Ar最好是非取代苯基，n是0，当R4和R5与氮原子一起形成一个环时，它们形成一个可随意被甲基取代的哌啶环。通式Ⅰ的化合物可同生理上可接受的酸，有机和无机酸形成盐，而且本专利技术包括游离碱及其盐。酸加成盐的例子包括氢氯化物、氢溴化物、氢富马酸盐、甲磺酸盐等等。下列化合物是特别优选的N-甲基-N-〔3-(N-叔丁基-N-甲氨基)-丙基〕-2，2-二苯基-乙酰胺，N-甲基-N-(3-二异丙基氨丙基)-2，2-二苯基乙酰胺，N-甲基-N-(2-二异丙基氨乙基)-2，2-二苯基乙酰胺，N-甲基-N(3-二乙基氨丙基)-2，2-二苯基乙酰胺，N-甲基-N-(3-二异丙基氨丙基)-2，2-二苯基-2-羟基-乙酰胺，N-甲基-3-(2，6-二甲基-哌啶子基丙基)-2，2-二苯基乙酰胺，N-甲基-N-(3-二甲基氨丙基)-2，2-二苯基乙酰胺，N-甲基-2-(2，2，6，6-四甲基哌啶子基乙基)-2，2-二苯基乙酰胺，N-甲基-N-(3-二仲丁基氨丙基)-2，2-二苯基乙酰胺，N-(2-二异丙基氨乙基)-2，2-二苯基乙酰胺，N-甲基-N-(2-二异丙基氨乙基)-2-甲基-2，2-二苯基乙酰胺。在本专利技术的范围内具有通式Ⅰ化合物相同性能的新化合物可用下述通式Ⅱ定义 式中Ar是可随意被羟基或烷氧基取代的苯基或苄基;R1是氢、低级烷基、低级烷氧氨、羟基;R2是氢、低级烷基;R6是NR7R8，式中R7和R8可相同或不同，是低级烷基，而且至少一个烷基是支链的，R7和R8中的碳原子总数至少是4;n是0或1;m是2或3。以及该化合物同生理上可接受酸的盐和当该化合物是旋光异构体时的外消旋混合物和单对映异构体。本专利技术的化合物可以按照常规方法来制备。这些方法包括羧酸或其反应衍生物(例如卤化物、酐或内酯)同氨基化合物(例如氨基醇、氨基烷基卤、仲胺、伯胺或氨基腈)反应。这些原料基本上是市场上买得到的，或者由文献得知的方法来制备。具体地说，可以按照下列方法制备本专利技术化合物a)通式Ⅲ的化合物(式中Ar、R1和n如上面所定义，而P是OH)与通式HN(R2)(CH2)mR3的胺(式中R2、m和R3如上面所定义)反应形成通式Ⅰ化合物。b)通式Ⅳ的化合物(式中Ar、R1和n按上面所定义，而q是羰基活化基团，例如氯代、溴代、酐、偏酐、同碳化二亚胺、羰基二咪唑、乙酸基乙炔、内酯和烷基一，芳基酯形成的衍生物)与通式HN(R2)(CH2)mR3(式中R2、m和R3如上面所定义)的胺反应形成通式Ⅰ的化合物。c)通式Ⅴ的化合物(式中Ar、R1、n、R2和m按上面所定义，而r是对甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氯代和溴代)与通式HNR4R5(式中R4和R5如上面所定义)的胺反应形成通式Ⅰ的化合物。以及d)通式Ⅵ的化合物(式中Ar、R1、n和R2如上面所定义)与S-(CH2)mNR4R5(式中R4和R5如上面所定义，而S是对甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氯代和溴代)反应形成通式Ⅰ的化合物。本专利技术也涉及用于治疗膀胱机能紊乱的方法，这种机能紊乱与人或非人哺乳动物的膀胱平滑肌或其感觉或运动神经支配的机能改变有关，该方法包括向需要上述治疗的人或非人哺乳动物供给有效的非毒性量的通式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐。本专利技术化合物可以以口服、舌下、经皮肤、直肠、不经肠胃、膀胱内、吸入、吹入或鼻内的方式供药，通常是以药物组合物的形式使用。用药物技术中公知的方法制备这些组合物。这些组合物包含与药物上可接受的载体相结合的活性化合物。最好以单位剂量的形式配制该组合物，每剂量含有从约0.05至约500毫克，更通常地是约5至约300毫克的活性组分。术语“单位剂量形式”指的是按整体剂量适合于人体和其他哺乳动物的物理独立单位，每单位含有规定量的预测产生所期望治疗效果的活性化合物，这种活性化合物与所需要的药物载体相结合。本专利技术的化合物在宽剂量范围内是有效的。例如，通常每天的剂量在约0.001-50毫克/千克体重范围之内。成年人治疗时剂量范围最好是按一次或分开剂量为约0.002-10毫克/千克。也期望本专利技术的化合物以0.0005-1毫克/千克的剂量注入膀胱是有效的。但是，不言而喻，实际上供给的活性化合物的总量由医生根据有关情况确定，这些情况包括要治疗的状况，所选的给药方式、各个患者的年龄、体重和敏感性以及患者症状的严重程度，因此上述剂量范围不是以任何方式来限制本专利技术的范围。按照本文使用的术语“药物组合物”和药物上可接受的”包括人和兽医都能使用的组合物和组分。本专利技术也包括用于治疗上述类型的尿机能紊乱的药物组合物，这种组合物含有有效量的具有通式Ⅱ的活性化合物或药物可接受的盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有通式Ⅰ的化合物和其同生理上可接受酸的盐以及当该化合物可能是旋光异构体时的外消旋混合物和单异构体的用途是用于制造一种治疗膀胱机能紊乱的药物，通式Ⅰ：＊＊＊式中Ａｒ是可随意被羟基或烷氧基取代的苯基或苄基；Ｒ↑〔１〕是氢、低级烷基、低 级烷氧基、羟基；Ｒ↑〔２〕是氢、低级烷基；Ｒ↑〔３〕是ＮＲ↑〔４〕Ｒ↑〔５〕，式中Ｒ↑〔４〕和Ｒ↑〔５〕可相同或不同，是低级烷基，或当Ｒ↑〔４〕和Ｒ↑〔５〕为整体时与氮原子形成一个环，该环可随意被低级烷基取代；ｎ是０或１；ｍ是２或３。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：宾特克里斯特汉斯斯约格兰，昂里勒内莫尔堡，斯坦斯图尔凯尔菲，贝蒂尔法尔迪马汉森，
申请(专利权)人：卡比制药有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]