本发明专利技术提供了一种通过在哺乳动物中使用芳氧基丙醇胺来选择性拮抗５－ＨＴ－［１］受体的方法，并且还提供了新的芳氧基丙醇胺。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供具有对5-HT1选择性活性的丙醇胺类化合物，它在β-受体上有极微的作用。已知有多种化合物对5-羟色胺受体有作用。然而，目前可以评价的只是5-羟色胺受体的若干公认的部位和亚型-参见Middlemiss，Annual Reports of Medicinal Chemistry，21，41-50(Academic Press，1986)和Glennon，J.Med.Chem.，30(1)，1-12(1987)。例如，那些对于5-HT1受体选择性配位体的化合物对心血管系统、摄食行为、性功能、胃肠道功能和体温具有作用。若干丙醇胺类例如心复宁和心得安表明对于5-HT1有拮抗作用，但由于它们的β-阻断活性，因而它们不是用于5-羟色胺受体的选择性试剂。本专利技术提供一种选择性拮抗5-HT1受体的方法，该方法是通过给哺乳动物施用拮抗作用有效量的式Ⅰ化合物或其可药用的盐 式中Ar是下列基团 R1是在三个相连的碳原子中一个碳原子上被取代的任意甲基基团;R2是氢、C1-C4烷基、三氟甲基、羟基、(C1-C4烷基)-O-、(C1-C4烷基)-S(O)p-或卤素;R3是C3-C8环烷基或下式的双环烷基 其中a和c各为1-5，b是0-5，并且(a+c)＞2;Z是直链或支链的C4-C10烷烃、烯烃或炔烃基团，可以被C1-C4烷基或苯基任意取代的(C4-C8环烷基)-G-，一个下式的双环烷基 其中a和c各为1-5，b是0-5，并且(a+c)＞2，Z或可以是由苯基任意取代的C2-C10烷基，其中该苯基可以被如上述定义的R2任意取代;或是-(C1-C4亚烷基)-T-(C1-C4烷基)，T是-O-，-S-，-SO-或-SO2-;其中每个G各为一个键，或C1-C4亚烷基;X是-H、-COY、-CN或C1-C4烷基;Y是-OH、-O-(C1-C4烷基)、或-NH2;……表示单键或双键;Ra和Ra′各为氢或C1-C3烷基，或它们与其相连的碳原子一起形成一个C3-C8环烷基环;P是0、1或2;A是-O-、-S-、-NH-或-NCH3-和m是0、1、2或3;虽然已知诸如心复宁和心得安一类化合物能拮抗5-HT1A和5-HT1B受体，但它们用于此的浓度远超于阻断β-受体的浓度。因此，它们在有关5-HT1受体疾病的治疗性能和治疗状况方面的有效性受到了限制。我们意想不到的发现，在这类化合物的胺官能团上用较长的和/或空间障碍较大的取代基来延展或取代这类化合物异丙胺取代基可以提供具有更多选择性的5-HT1受体拮抗药，也就是说，同拮抗5-HT1A受体相比较，它们与拮抗β-HT1受体的浓度比至少为1.0。因此，本专利技术所使用的化合物应能用于治疗各种有关5-HT1受体的病情，但并不随之而产生β-阻滞剂作用。因而可以观察到用于本专利技术的化合物所期望的作用包括治疗性机能障碍、抑郁症、食欲不振、焦虑症、精神分裂症、胃肠病、头痛和心血管疾病。术语“C1-C4烷基”表示指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和异丁基。术语“C4-C8环烷基”表示指环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基、在C5-C8环烷基环上的任意取代基可以取代于环的任何部位或可以取代于环上指定的位置，但不能取代于与氮原子相连的位置。术语“直链或支链C4-C10烷基”包括直链烃形式或带有一个或多个支链部分形式的4-10个碳原子的烷基。同样，术语“直链或支链的C4-C10链烯基或炔基”是分别指含有双键或三键的类似的直链或支链烃基。“卤”表示指氟、氯、溴和碘。术语“-(C1-C4亚烷基)-T-(C1-C4烷基)”表示指通过T官能度桥接的两个直链或支链的C1-C4烷基。术语“C1-C4亚烷基”表示指从C1-C4烷烃衍生的二价基。作为R3和Z取代部分的双环烷基的定义包括4至17个碳原子的双环。这类双环烷基包括桥接和稠合的二环体系。代表Z取代基的实例于表1之中。该被甲基任意取代的R1是指其中桥接于芳氧基和氨基官能度之间的三个碳原子被一个甲基任意取代的一种基团。即除了如附图说明图1所示的桥接-CH2CH(OH)CH2-之外，还包括如桥接基-CH(CH3)CH(OH)CH2-，-CH2C(OH)(CH3)CH2-，和-CH2CH(OH)CH(CH3)-。应考虑到可能产生一种或多种立体异构体和/或对映体，这取决于R1、羟基和Z取代基。本专利技术并不限于任何特定的异构体，但是包括所有可能的单个异构体及其所有组合物。用于本专利技术的可药用的加成盐包括由无机酸及有机酸衍生的盐，这类无机酸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸和亚磷酸等;这类有机酸如脂族的单或二羧酸、苯基取代的链烷酸，羟基链烷酸和羟基链烷双酸、芳香酸、脂族和芳族磺酸等。用于本专利技术的优选化合物是那些心得安类型(Ar＝1-萘基)，尤其是心复宁类型(Ar＝4-吲哚基)、氰基心复宁类型(Ar＝2-氰-4-吲哚基)化合物，最优选的是环戊丁心胺类型(Ar＝2-环戊苯基)化合物。R1基团最好是氢，并且Z取代基最好是支链烷基，特别是那些6-8个碳原子的烷基和环己基、环庚基、环辛基以及双环烷基衍生物。用于本专利技术的化合物是5-羟色胺5-HT1受体拮抗药，并在β-受体上具体极微的作用。通过下列实验方法来评定本专利技术的化合物。采用放射配位体受体的测定方法，即取体重为110-150g的Sprague-Dawley大雄鼠，切下头后立即取出脑。在屠宰场从小牛中迅速取出牛脑，在4℃下解剖出大脑皮层并在0.32M的蔗糖内进行均化。先在100xg离心10分钟再在17，000xg离心20分钟，沉降得到粗制的突触体部分。将该团粒悬浮于100倍体积的pH7.4的50mMtris-HCl缓冲液中，在37℃培养10分钟后，于50，000xg离心10分钟。重复上述方法，将最后得到的团粒悬浮于pH7.4的冰冷的50mMtris-HCl缓冲液。按Wong等在J.Nueral Transm.，71，207(1988)所述方法，将3H-8-羟基-2-(二-正丙氨基)-1，2，3，4-四氢化萘(3H-80HDPAT)结合到5-羟色胺-1A受体。将从大鼠脑分离得到的大脑皮层膜(300μg蛋白质)在2ml培养基中于28℃培养30分钟，该培养基含有50mMpH7.4的tris-HCl缓冲液;10μM优降宁(pargyline);0.6mM抗坏血酸;5mM氯化钙;0.4nM 3H-80HDPAT和各种浓度的试验化合物。在减压条件下，通过玻璃纤维(GFB)滤纸，由过滤的样品来测定结合情况。该滤纸用5ml冰冷的缓冲液洗涤两次，并放于闪烁管内，用10ml PCS(Amersham/Searle)闪烁液洗脱，使用液体闪烁分光计测定放射性。3H-80HDPAT的特定结合是按照在没有螺环哌啶酮以及有10uM螺环哌啶酮存在时结合的放射性的不同情况来定义的。通过线性回归分析计算对3H-80HDPAT结合产生50%抑制作用(IC50)时所需的化合物浓度，5-HT1AIC50值列于表Ⅰ。按Wong等在Biochemical Pharmacology，32(7)，1287(1983)上所述方法，将3H-二氢心得舒(dihydroalprenolol)结合到β-肾上腺素能受体。将小牛脑的皮层膜(500ug蛋白质)放于2ml培养基本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备式Ⅰａ化合物及其可药用的盐的方法：＊＊＊Ⅰａ其中Ｚａ是（Ｃ↓〔６〕－Ｃ↓〔８〕环烷基）－Ｇ－、Ｃ↓〔６〕－Ｃ↓〔１０〕烷基、苯基取代的Ｃ↓〔２〕－Ｃ↓〔１０〕烷基、－（Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔４〕亚烷基）－Ｔ－（Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔 ４〕烷基）、或为下式基团：＊＊＊Ａｒ是下式基团：＊＊＊其中Ｘ↑〔１〕是－Ｈ或－ＣＮ；每个Ｇ分别为一个键，或是Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔４〕亚烷基；Ｔ是－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－或－ＳＯ↓〔２〕；ａ和ｃ分别是１－５，ｂ是０－５， 并且（ａ＋ｃ）＞２；和ｍ是０、１、２或３；其附带条件是：（ａ）当Ａｒ是１－萘基时，Ｚａ不可以是环己基、Ｃ↓〔６〕－Ｃ↓〔１０〕烷基、苯基取代的Ｃ↓〔２〕－Ｃ↓〔１０〕烷基，或－（Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔４〕亚烷基）－Ｔ－（Ｃ↓〔１ 〕－Ｃ↓〔４〕烷基）；和（ｂ）当Ａｒ是下式基团时：＊＊＊Ｚａ不可以是苯基取代的Ｃ↓〔２〕－Ｃ↓〔１０〕烷基；（Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔４〕亚烷基）－Ｔ－（Ｃ↓〔１〕－Ｃ↓〔４〕烷基），或下式基团：＊＊＊该方法包括将下式环氧化物 与式Ｈ↓〔２〕ＮＺａ反应，以及任意地将得到的产物转化为可药用的盐。...
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：爱德华厄尔比德尔，戴维韦恩罗伯特逊，汪大卫，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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