瑞拜克霉素类似物的稳定溶液的制备方法技术

瑞拜克霉素类似物的稳定溶液主要由下述成分构成：（ａ）水，（ｂ）有效剂量的８－Ｎ－（二乙氨基乙基）瑞拜克霉素，（ｃ）其摩尔当量的存在可以使（ｂ）增溶的可药用酸，所述酸的存在量应超过所述摩尔当量以使ｐＨ范围稳定在３～４，最好为３．０～３．６。较好的溶液含有１０ｍｇ／ｍｌ游离碱，并且酒石酸与游离碱为等摩尔量，以便使ｐＨ为３．５。优先选用的制备方法是首先配制８－Ｎ－（二乙氨基乙基）瑞拜克霉素的水悬浮液，然后加入酸，以便使ｐＨ范围为３～４。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抗肿瘤化合物8-N-(二乙氨基乙基)瑞拜克霉素的稳定溶液及制备该溶液的优选方法。Kaneko等(美国专利No.4，785，085)公开了包括8-N-(二乙氨基乙基)瑞拜克霉素在内的具有下式的瑞拜克霉素(rebeccamycin)类似物， 其中n为2.R1和R2各自为乙基。在Kaneko等的美国专利No.4，785，085中将该化合物称为6-(2-二乙氨基乙基)瑞拜克霉素。其制备方法在该专利的实例1中叙述，它在试验动物系统中抑制肿瘤生长的效果见该专利的表3。但是，当为了配制注射用的水溶液而将该化合物加到水中时，它不是完全可溶解的，而是形成了悬浮液。Kaneko等在其公开专利的第9栏第9～41行中提出采用酸加成盐和碱式盐的方法来增加瑞拜克霉素类似物的溶解度，在Kaneko等公开专利的实例2中叙述了8-N-(二乙氨基乙基)瑞拜克霉素的盐酸盐(在该专利中称为6-(2-二乙氨基乙基)瑞拜克霉素盐酸盐)的制备方法，并在该专利的表3中表明了上述化合物在试验动物系统中抑制肿瘤生长的效应。关于8-N-(二乙氨基乙基)瑞拜克霉素的酸加成盐包括其盐酸盐，遇到的问题是当将1摩尔当量的酸与游离碱反应生成的结晶状酸加成盐加到水中配制足够浓度的药用剂型应用时者稀释时，结晶状的酸加成盐不能形成贮存稳定的水溶液。相反，长期研究结果表明，异常的物理不稳定性的时间范围小于药用组合物可以接受的时间范围(即在室温下至少2年)。上述不希望有的物理不稳定性质包括胶凝、沉淀、浑浊性和形成液体结晶相，结果使结晶状盐的溶液不适合作为注射溶液实际应用，也不适合用水稀释作为注射溶液应用。本专利技术的目的是提供用于注射的8-N-(二乙氨基乙基)瑞拜霉素的水溶液或稀释液，它们在室温下至少2年内在化学上或物理上是稳定的。如果在其他方面没有限制，本文所用的术语“稳定”是指当避光贮存时(例如用不透明的材料遮蔽光线或将溶液封装在琥珀色玻璃容器内)，于室温下至少2年期间内在化学上和物理上是实质稳定的。术语“化学上实质稳定”意指经分析表明，至少95%(按重量计)原先溶解量的8-N-(二乙氨基乙基)瑞拜克霉素仍然在溶液中。术语“物理上实质稳定”意指实际上不形成使溶液不适合作为注射溶液应用的凝胶、沉淀、混浊、液体结晶相或其他颗粒状物质。已经发现，将一定量特定的酸与8-N-(二乙氨基乙基)瑞拜克霉素有效浓度的水溶液结合起来，可以提供8-N-(二乙氨基乙基)瑞拜克霉素在该浓度下稳定的水溶液。所用的酸是药学上适用的酸，其1摩尔当量可以使得8-N-(二乙氨基乙基)瑞拜克霉素增溶。为了使pH小于4，酸的用量应超过所述摩尔当量。应用1摩尔当量的酸不能形成本专利技术的优点。因此，将结晶状的酸加成盐本身配制在水溶液中不能提供稳定的溶液。除了在室温下是稳定的以外，本专利技术所述的溶液在低温(例如在装运或贮存时所遇到的冷冻温度或冷芷条件等)下可增加溶解度。本专利技术所述的稳定溶液主要包括(a)水，(b)有效剂量的8-N-(二乙氨基乙基)瑞拜克霉素，其浓度高至50mg/ml水，(c)其摩尔当量的存在可以使(b)增溶的可药用酸，所述酸的存在量应超过所述摩尔当量以使pH的范围稳定在3～4。此处所用术语“有效剂量”意指当服用溶液本身或者其稀释液后能有效地抗肿瘤的剂量。术语“摩尔当量”或“摩尔等效量”意指对于1.0摩尔8-N-(二乙氨基乙基)瑞拜克霉素，需要1.0摩尔当量的酸，以便使游离碱充分地中和。因此，对于双质子的酸(如酒石酸)，1.0摩尔8-N-(二乙氨基乙基)瑞拜克霉素需要0.5摩尔双质子的酸作为1摩尔当量的酸，多于0.5摩尔的酸提供了超过所述摩尔当量的酸。一种制备上述稳定水溶液的优选方法包括以下步骤(a)配制8-N-(二乙氨基乙基)瑞拜克霉素的水悬浮液，其浓度至少为1mg/ml水。(b)加入超过所述摩尔当量的可药用酸以使pH范围稳定在3～4，所述可药用酸为其摩尔当量的存在可以使存在于步骤(a)悬浮液中的8-N-(二乙氨基乙基)瑞拜克霉素增溶的酸。我们首先叙述本专利技术的稳定溶液。水的成分应当适用于制备注射溶液，例如，美国药典规定的注射用水。8-N-(二乙氨基乙基)瑞拜克霉素一般应该以至少0.1mg/ml水的浓度存在，通常以至少1mg/ml水的浓度或至少5mg/ml水的浓度存在，因为该浓度可以提供或者可以稀释到抗肿瘤有效的注射浓度范围。上限浓度可以通过酸成分(c)的增溶作用来实现，并且决定于8-N-(二乙氨基乙基)瑞拜克霉素与摩尔当量的所述酸所形成的酸加成盐的溶解度。8-N-(二乙氨基乙基)瑞拜克霉素的浓度应当在该溶液置于冷芷条件(即2～8℃)下时不析出结晶。一般的上限浓度50mg/ml水系选用超过药物毒性试验所预定的最大预期剂量，因此应将其稳定释到有效剂量。如上所述，酸成分(c)必须是可药用的。这是指酸成分(c)应该对游离碱的毒性不产生促进作用。酸成分(c)最好是这样的酸，即它的酸加成盐(由游离碱与摩尔当量的该酸所形成)于室温下在水中的溶解度大于25mg/ml。符合该溶解度标准的可药用的酸成分(c)包括例如L-(+)酒石酸、D，L-苹果酸、L-(-)-苹果酸、柠檬酸、L-(+)-乳酸、乳糖酸、甲磺酸、磷酸、焦谷氨酸、琥珀酸和硫酸。其中最好的酸是L-(+)-酒石酸。如上所述，上述酸成分(c)的存在量应超过(b)的摩尔当量，以便使pH范围约在3～4。为了得以稳定的溶液(即物理稳定)，pH的上限必须约为4。虽然低于约pH3的制剂是稳定的，但在生理上来说这种酸性pH值是不可接受的。当8-N-(二乙氨基乙基)瑞拜克霉素的浓度约为10～25mg/ml水时，酸成分(c)的存在最好提供约在3.0～3.6范围的pH。最好是用与8-N-(二乙氨基乙基)瑞拜克霉素等摩尔量的酒石酸作为成分(c)。如果8-N-(二乙氨基乙基)瑞拜克霉素的浓度为25mg/ml水，那么上述酸提供的pH值为3.2。用水稀释上述组合物将会使溶液pH向中性增加，这是本领域所熟知的。应该注意的是，尽管有效成分的浓度相同，但是纯度不同可以引起pH细微的变化。如上所述，制备本专利技术溶液较好的方法是首先配制8-N-(二乙氨基乙基)瑞拜克霉素的水悬浮液，然后加入酸成分以提供所需的pH值。接着进行搅拌，例如于室温下搅拌5～15小时。通过过滤可以方便地除去任何轻微的混浊。或者，本专利技术的溶液可以按下法制备首先将酸加到水中，然后加入8-N-(二乙氨基乙基)瑞拜克霉素有效成分，或者将酸和有效成分先加到容器内，然后再加入水。为了提高溶解速度，可以应用本领域已知的方法(例如加热、激烈搅拌、声波处理等)。本专利技术溶液还可由下法容易地制得，将酸加成盐加到水中(由酸形成，因此提供了8-N-(二乙氨基乙基)瑞拜克霉素所需的初始溶解度)，然后用生成酸加成盐同样的酸或者用符合成分(c)标准的其他酸调节pH范围到3～4。用于治疗患恶性肿瘤的哺乳类宿主(例如试验动物宿主)，应该服用抑制肿瘤生长有效量(即抑制肿瘤生长剂量)的本专利技术溶液。一般说来，抑制肿瘤生长的剂量约在0.1～100mg/kg动物体重/每天的范围内。实际上优选的化合物剂量取决于需治疗动物的需要量、肿瘤的位置、肿瘤的类型以及给药途径，这是可以理解的。熟悉本领域的专业人员注意到了改变抗肿瘤剂作用的各种因素，本专利技术认为本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种主要由以下成分组成的稳定溶液（ａ）水，（ｂ）有效剂量的８－Ｎ－（二乙氨基乙基）瑞拜克霉素，其浓度最高为５０ｍｇ／ｍｌ水，（ｃ）其摩尔当量的存在可以使（ｂ）增溶的可药用酸，所述酸的存在量应超过所述摩尔当量以使ｐＨ范围稳定在３～ ４。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：乌布拉尼V文卡塔拉姆，米里亚姆K弗兰基尼，约瑟夫B博加达斯，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]