局部敷用维甲酸增湿赋形剂制造技术

本文介绍一种局部均匀敷用维生素Ａ酸的制剂，它含有凝胶剂，蛋白质物料和水。该水基制剂是无油、无脂、无醇并富有蛋白质物料的制剂，在整个敷用期间是稳定的、不产生粉刺、不刺激皮肤和不使皮肤发干。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含有活性成分维甲酸(下文称之为维生素A酸)的局部敷用维生素A酸制剂，其中活性成分维生素A配包含在一种稳定的、无油、无脂、无醇、能增湿的赋形剂中。这种产品特别有助于治疗如普通粉刺类的皮肤病，可以理解，这种制剂对治疗需要维生素A酸的皮肤病一般均有效。对一些口服高剂量维生素A有反应的表皮角化病患者已采用局部敷用维生素A酸进行治疗(参见Beer，VonP.“UntersuchngenüberdieWirkungderVitaminA-Saeure，”Dermatological，124192-195，March，1962andStüttgen，G，“ZurLakalbehandlungVonKeratonsenmitVitaminA-Saeure，”Dermatological，12465-80，February，1962)。维生素A酸，或所有反式维生素A酸，具有下述化学结构式 现有技术已证实长期局部敷用维生素A酸对治疗粉刺是有效的(参见Kligman，A，M.“TopicalVitaminAacidinAcneVulgaris，”ArchDerm.，99469-4761969年4月)。Kligman在美国专利3，729，568号中介绍可利用其中维生素A酸分散于具有高溶剂化作用的水溶性液体载体中的组合物。Kligman所用的载体由两部分构成即(A)约25%-75%(重量)的乙醇异丙醇和(B)其余部分主要是乙二醇以上的液体甘醇或者是乙二醇以上的液体甘醇和液体乙二醇-甲醚或液体乙二醇-乙醚。这种局部敷用维生素A酸组合物的方法会对治疗部位的皮肤产生刺激作用。近来已发现采用含维生素A酸的乳膏制剂可有效地治疗粉刺。一般，就美学和方便使用观点而言，乳膏制剂比液体赋形剂更受患者欢迎。此外，乳膏型维生素A酸的另一重要优点是，它减少通常因局部敷用引起的副作用，例如起红斑、刺痛和瘙痒。这些副作用可能足以使患者在完全有效治愈粉刺之前就间断维生素A酸的敷用。尽管含有维生素A酸的乳膏制剂具有这些优点，它仍然有一些不理想的性质，其一是难以有效达到下述目的，即，既均匀地将足量活性成分敷用于粉刺损份部位，又避免局部过量;表面敷开或深入面折痕、鼻唇褶和嘴角(在这些情况下，乳膏可能引起红斑、刺痛和瘙痒)。其二是较不稳定，在整个敷用期间常常需要采用冷却或加入特定添加剂来保持其物理和化学稳定性。Felty在美国专利3，906，108号中公开了改进上述维生素A酸乳膏制剂稳定性的方法，即将合成生物聚合胶加入制剂中，该乳膏主要由稳定的乳膏乳化制剂构成，一般包括约0.005%玛0.5%(重量)维生素A酸;约0.1%至1.0%(重量)合成生物聚合胶;约1%至10%(重量)乳化剂，优选的是非离子乳化剂;约15%至50%(重量)选自脂肪酸、脂肪醇和脂肪酸脂(其中脂肪酸部分具有约12至20个碳原子)的至少一种常用液体和至少一种常用固体疏水物质，以及药物级蜡和碳氢化合物(液体和固体)的混合物;约0.05%至0.75%(重量)预防细菌在乳膏中生长的防腐剂;约0.01%至1.0%(重量)抗氧化剂;其余部分为水。Felty认为利用各种脂和油可为活性成分维生素A酸提供载体。Marks在美国专利4，247，547中公开了将凝胶剂羟丙基纤维素用作含维生素A酸制剂的载体。Marks介绍一种局部敷用制剂，它包括约0.01%至0.025%(重量)维生素A酸和主要由下述三部分组成的赋形剂系统(a)约84%至99%(重量)选自乙醇、异丙醇和丙三醇的有机溶剂;(b)可溶于有机溶剂、抑制维生素A酸氧化作用的有效量药物上可接受的抗氧化剂;(c)产生凝胶作用的有效量羟丙基纤维素。Marks仍把有机溶剂保留在该赋形剂中，并坚信该赋形剂组合物可使维生素A酸更均匀而有效地敷布于皮肤，且稳定性提高。根据论述，已采用可控方式施给维生素A酸的若干方法施用上述这些局部敷用维生素A酸制剂，发现乳膏制剂一般比液体赋形剂更受患者欢迎，但存在下述难题，即既均匀地将足量活性成分敷用于粉刺损伤部位又无局部过量，表面敷开或深入面折痕和面褶或深入嘴角。此外，含有各种脂和油的乳膏制剂有助于在维生素A酸和皮肤表面之间形成一种物理载体，从而抑制维生素A酸的迅速吸收。这些利用液体溶剂的给药方法，容易使活性成分敷布不均匀，这是因为敷布于垂直面(如脸面)时，难于控制，即，敷布的液体易于流出脸面，尤其当敷布得较多时更甚。因此，需要一种能把有效量维生素A酸以易被皮肤吸收的方式均匀敷布于皮肤表面的制剂。上述维生素A酸乳膏制剂利用由各种脂和油构成的疏水物质，以提供活性成分维生素A酸的载体。这些疏水物质包括固体的液体脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸脂和其它疏水物质，如矿脂、蜡、羊毛脂和矿物油。已发现，随着时间的推移，这些制剂中所含的脂和油会使皮肤产生粉刺，因此对治疗粉刺起反作用。已发现，当该制剂在临床上持续使用一段时间时，尤其常常发生这种情况。因此还需要一种无脂、无油制剂，以便在使用中减轻皮肤的粉刺。在已问世的一些以醇为基质的局部敷用维生素A酸制剂中，多数对敷用部分的皮肤有刺激作用。敷用含至少0.025%维生素A酸制剂时，这种情况尤甚，所产生的使皮肤发干和刺激皮肤的收敛副作用已促使患者间断使用。由于许多临床要求将维生素A酸敷布于粉刺部位的能力大于0.025%，因而以醇为基质的制剂在这上点上带来了一主要障碍。因此还需要一种无醇制剂，在使用中皮肤不易发干和不易刺激皮肤。现有的维生素A酸乳膏制剂在整个敷用期间存在物理和化学稳定性的问题。Felty在美国专利3，906，108中介绍将合成生物聚合物用作稳定剂。因此，需要一种在敷用期间具有良好物理和化学稳定性的制剂。局部敷用维生素A酸可能存在的副作用之一是使皮肤发干和刺激皮肤。这种副作用是以严重影响患者在可以完全有效治愈粉刺之前就间断敷用维生素A酸，因而不可能有利地实施任何治疗计划。所以很需要一种含致湿剂的制剂，有助于增湿皮肤，避免维生素A酸在使用中可能产生的副作用。如果经常敷用，已知上述局部敷用维生素A酸制剂中所用的多数有机溶剂会使皮肤发干和刺激皮肤。另一方面，使用水基制剂会使正常皮肤因增湿作用而发胀和发硬。因此还需一种水基制剂，以避免有机溶剂刺激的影响。本专利技术涉及均匀局部敷用维生素A酸半固体制剂。该制剂包括维生素A酸，将维生素A酸均匀敷布于皮肤表面，使其易被吸收的凝胶剂，稳定凝胶剂的蛋白质物料和水。该制剂的其它成分可包括(但并不限制于)抗氧化剂，防腐剂，表面活性剂和甘油。本专利技术的制剂以无刺激、不发干和不产生粉刺的半固体赋形剂形式将有效量维生素A酸均匀局部敷用于皮肤。将维生素A酸准确地敷布于皮肤表面，很容易被皮肤吸收。该制剂以水为基质，并含蛋白质物料，具有帮助抵制维生素A酸在使用中机能产生的发干副作用的潜在增湿作用。该制剂在敷用期间是稳定的，不需要添加稳定剂或不需经冷却来保持其化学和物理稳定性，而且，该制剂是无油、无脂的，因此在大量和长期使用期间，与现有乳膏制剂相比，它对皮肤产生粉刺的程度较轻。由于所述维生素A酸和赋形剂的副作用已减至最少，因此，本专利技术制剂在敷用期间可把大量维生素A酸释放给皮肤。本专利技术的目的之一是提供一种能把有效量维生素A酸以易被皮肤吸收的方式均匀敷布于皮肤表面的制本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制剂，它包括：ａ）维生素Ａ酸；ｂ）一种使所述维生素Ａ酸均匀敷布于皮肤表面，由此使其容易被吸收的凝胶；ｃ）用以稳定所述凝胶剂的蛋白质物料；ｄ）水。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：埃利奥特A米尔斯坦，内森米尔斯坦，
申请(专利权)人：马克森姆有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]