苯并吡喃化合物，其生产方法及药物组合物技术

式（Ｉ）的化合物或其药学上合格的盐。其中：Ｒ＋［１］为氢原子，取代或未取代的Ｃ－［１－６］烷基，Ｃ－［２－６］链烯基，Ｃ－［２－６］炔基，或Ｒ＋［７］－ＣＯ－基团（其中Ｒ＋［７］是Ｃ－［１－６］烷基，苯基，可被苯基取代的Ｃ－［２－６］链烯基，或Ｃ－［１－６］烷氧Ｏ＆基）；Ｒ＋［２］为氢原子，取代的或未取代的Ｃ－［１－８］烷基，或苯基；Ｒ＋［３］为氢原子，及Ｒ＋［４］为羟基，或Ｒ＋［３］和Ｒ＋［４］一起形成键；Ｒ＋［５］和Ｒ＋［６］各为Ｃ－［１－４］烷基；及＆＿＿＿＿Ｙ为氰基，卤原子，硝基，Ｃ－［１－６］烷基，Ｃ－［２－６］链烯基，Ｏ＆Ｃ－［１－６］烷羰基Ｃ－［１－６］烷氧基，二－Ｃ－［１－６］烷基氨基羰基，芳基，Ｃ－［１－６］烷氧羰基，羧基或吗啉代羰基。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新颖苯并吡喃化合物，其生产方法，及含这些苯并吡喃化合物作为活性成分的药物组合物。近年来，随着高龄人口的增长，人们开始注意高血压，它对健康可为很危险的因子。作为治疗高血压的制剂，临床上已使用许多具各种活性机理的药物。从现在起，需要发展一种新的降血压药，它具有钾通道激活作用(具高级活性机理)。本专利技术的目的是提供具优秀钾通道激活作用的新颖化合物，因此可用来治疗各种疾病。本申请的专利技术人已合成一种新颖的苯并吡喃衍生物，并研究了其钾通道激活作用，发现下式(Ⅰ)的苯并吡喃化合物具优秀的钾通道激活作用，并由于这种活性机理，表现出强的血压降低能力及支气管扩张能力。从而达到了上述的目的。本专利技术提供式(Ⅰ)的苯并吡喃化合物 或其药学上合格的盐，其中R1为氢原子，取代或未取代的C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，或R7-CO-基团(其中R7是C1-6烷基，苯基，可被苯基取代的C2-6链烯基，或C1-6烷氧基);R2为氢原子，取代的或未取代的C1-8烷基，或苯基;R3为氢原子，及R4为羟基，或R3和R4一起形成键;R5和R6各为C1-4烷基;及Y为氰基，卤原子，硝基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C1-6烷羰基，C1-6烷氧基，二-C1-6烷基氨基羰基，芳基，C1-6烷氧羰基，羧基或吗啉代羰基。本专利技术还提供一种制备式(Ⅰ)化合物或其药学上合格的盐的方法，它包括(1)将式(Ⅱ)的化合物 其中R1、R5、R6和Y如上所定义，以除去R1为R7-CO-基团，及Y为羧基的情况为条件，与式(Ⅲ)化合物反应 其中R2如上所述，R8为C1-6烷基，以获得式(Ⅰ)的一种化合物，其中R3为氢原子，R4为羟基;(2)将式(Ⅰa)化合物 其中R1、R2、R5、R6和Y均如上所定义，以除去R1为R7-CO-基团，及Y为羧基的情况为条件，与式(Ⅳ)化合物反应其中R9为烷基或取代或未取代的芳基，X为卤原子，以形成式(Ⅴ)化合物 其中R1、R2、R5、R6、R9和Y如上所定义，然后式(Ⅴ)化合物用式(Ⅵ)化合物处理其中R10为烷基，M为碱金属，以得到一种式(Ⅰ)的化合物，其中R3和R4一起形成键;(3)将式(Ⅴ)化合物与1，8-二氮杂二环-7-十一碳烯反应，以得到一种式(Ⅰ)的化合物，其中R3和R4一起形成键;(4)使式(Ⅰa)化合物用氢化钠、盐酸或对甲苯磺酸处理以脱水，获得一种式(Ⅰ)的化合物，其中R3和R4一起形成键;(5)将式(Ⅶ)化合物 其中R2、R5、R6和Y如上所定义，与式(Ⅷ)化合物反应其中R11为取代或未取代的C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，及X为卤原子，以获得一种式(Ⅰ)化合物，其中R1为取代或未取代C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，及R3和R4一起形成键;(6)使式(Ⅶ)化合物与式(Ⅸ)化合物反应其中R7和X如前所定义，以获得一种式(Ⅰ)化合物，其中R1为R7-CO-基团，(其中R7如前所定义)，R3和R4一起形成键;(7)水解式(Ⅹ)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如前所定义，R12为C1-16烷基，以得到一种式(Ⅰ)化合物，其中Y为羧基;或(8)将式(Ⅰ)化合物，其中Y为羧基，与吗啉或二烷基胺反应，以获得一种式(Ⅰ)化合物，其中Y为吗啉代羰基，或二-C1-6烷基氨基羰基。另外，本专利技术提供具有钾通道激活作用的药物组合物，它含有式(Ⅰ)化合物或其药学上合格的盐作为活性成分。本专利技术进一步提供一种降血压或抗气喘药，它含式(Ⅰ)化合物或其药学上合格的盐作为活性成分。更进一步地，本专利技术提供C2-6炔基-3，4-二氢-2，2-二甲基-反(式)-4-氨基-二氢-苯并(b)吡喃-3-醇作为中间产物，并作为一个新颖化合物。现在，将参考实施例详细描述本专利技术。在代表本专利技术的苯并吡喃化合物的式(Ⅰ)中，R1、R7和Y的C1-6烷基包括，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。相似地，R5或R6的C1-4烷基包括，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。R2的C1-8烷基包括，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基及辛基。R1或R7的C2-6链烯基包括，如烯丙基、甲代烯丙基、丁烯基、1-甲代烯丙基、异戊二烯基、3-甲基-3-丁烯基，及3-戊烯基。R1或Y的C2-6炔基包括，如乙炔基、炔丙基、1-甲代炔丙基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、丁炔基、2-戊炔基及3-戊炔基。R7或Y的C1-6烷氧基包括如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基及己氧基。R1的取代C1-6烷基的取代基可为C1-6烷氧基、芳基、羟基、C1-6烷氧羰基或二-C1-6烷基氨基。C1-6烷氧基作为这种取代基包括，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基及己氧基。芳基包括，如苯基、萘基及二甲苯基。C1-6烷氧羰基包括，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基及己氧羰基。在二-C1-6烷基氨基中的C1-6烷基包括，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。R2的取代C1-8烷基的取代基可为C1-6烷氧基或芳基。作为此取代基的C1-6烷氧基包括，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基及己氧基。芳基包括，如苯基、萘基及二甲苯基。Y的卤原子包括，如氯原子、氟原子、及碘原子。C1-6烷氧羰基包括，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基及己氧羰基。C1-6烷基羰基包括，如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、丁基羰基、戊基羰基及己基羰基。二-C1-6烷基氨基羰基包括，如二甲基氨基羰基及二乙基氨基羰基。芳基包括，如苯基、萘基和二甲苯基。除在以后的实施例中给出的那些化合物以外，还有以下化合物可被称作式(Ⅰ)的较佳化合物。(1)6-氰基-2，2-二甲基-4--二氢-苯并吡喃(2)6-氰基-2，2-二甲基-4--二氢-苯并吡喃(3)6-氰基-2，2-二甲基-4--二氢-苯并吡喃(4)6-氰基-2，2-二甲基-4--二氢-苯并吡喃(5)6-氰基-2，2-二甲基-4--二氢-苯并吡喃(6)6-氰基-2，2-二甲基-4--二氢-苯并吡喃(7)6-氰基-2，2-二甲基-4--二氢-苯并吡喃(8)6-氰基-2，2-二甲基-4--二氢-苯并吡喃(9)6-氰基-2，2-二甲基-4-二氢-苯并吡喃(10)6-氰基-2，2-二甲基-4--二氢-苯并吡喃(11)6-氰基-2，2-二甲基-4--二氢-苯并吡喃(12)6-氰基-2，2-二甲基-4--二氢-苯并吡喃(13)6-氰基-2，2-二甲基-4--二氢-苯并吡喃(14)6-氰基-2，2-二甲基-4--二氢-苯并吡喃(15)6-氰基-2，2-二甲基-4--二氢-苯并吡喃(16)6-氰基-2，2-二甲基-4--二氢-苯并吡喃(17)6-氰基-2，2-二甲基-4--二氢-苯并吡喃(18)6-氰基-2，2-二甲基-4--二氢-苯并吡喃(19)6-氰基-2，2-二甲基-4--二氢-苯并吡喃(20)6-氰基-2，2-二甲基-4--二氢-苯并吡喃(2本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物或其药学上合格的盐，＊＊＊（Ⅰ）其特征在于：Ｒ↑［１］为氢原子，取代或未取代的Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［２－６］链烯基，Ｃ↓［２－６］炔基，或Ｒ↑［７］－ＣＯ－基团（其中Ｒ↑［７］是Ｃ↓［１－６］烷基，苯基， 可被苯基取代的Ｃ↓［２－６］链烯基，或Ｃ↓［１－６］烷氧基）；Ｒ↑［２］为氢原子，取代的或未取代的Ｃ↓［１－８］烷基，或苯基；Ｒ↑［３］为氢原子，及Ｒ↑［４］为羟基，或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］一起形成键；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］各为 Ｃ↓［１－４］烷基；及Ｙ为氰基，卤原子，硝基，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［２－６］链烯基，Ｃ↓［１－６］烷羰基，Ｃ↓［１－６］烷氧基，二－Ｃ↓［１－６］烷基氨基羰基，芳基，Ｃ↓［１－６］烷氧羰基，羧基或吗啉代羰基。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：大克之，石山信雄，饭田康人，世利谦二，村井健，井和子，石坂义弘，
申请(专利权)人：科研制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]