新的维生素Ｅ衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及新的维生素Ｅ衍生物，具有优异的抗高脂血效果。所述新的维生素Ｅ衍生物如通式（Ｉ）所示，式中Ｒ表示烟酰基，ｍ是２－５的整数，ｎ是３－６的整数，条件是ｎ大于ｍ。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
专利说明 本专利技术涉及具有优良药效的新的维生素E衍生物及其制备方法。 本专利技术提供了含药理有效量的维生素E衍生物和药用载体的药物组合物。 本专利技术还提供了通过将药理有效量维生素E衍生物给药于患者来治疗小动脉硬化的方法。 已知将烟酸给药于患者可降低血中甘油三酯浓度和血胆固醇浓度。因此服用烟酸已被广泛用于治疗高脂血。 但是，服用烟酸在本质上不是必需的常规治疗方法，这是因为血中烟酸浓度的快速增加会产生一些副作用。 人们一直在试图开发一种既保留烟酸的优良抗高脂血效果又几乎无任何副作用的新的烟酸衍生物。例如，通过酯键将维生素E结合到烟酸上得到的α-生育酚烟酸酯，其显示出维生素E和烟酸的协同效果(例如，改善脂类代谢和促进微循环)并已被用于临床。另外，已研制出烟酸多羟基醇酯，如四烟酸季戊四醇酯和烟酸2，2，6，6-四(烟酰氧甲基)环己酯。 但这些化合物在降低血脂浓度上皆不令人满意。因此迫切需要开发能更持续保持稳定的血烟酸浓度且又几乎没有由于血烟酸浓度快速增加造成的任何副作用的化合物。 在这些条件下，本专利技术者进行了广泛研究，结果发现了由下面通式(Ⅰ)代表的新的维生素E衍生物，其中具有优良抗高脂血效果的许多烟酸分子通过多羟烷氧羰基结合到维生素E上， 其中R代表烟酰基，m是2-5的整数而n是3至6的整数，条件是n大于m。该烟酰氧烷基2，5，7，8-四甲基-2-(4′，8′，12′-三甲基十三烷基)-6-苯并二氢吡喃基碳酸酯在肠胃道中酶或非酶化水解并且随后在其中缓慢而持续地吸收，而且不会立即释放出大量烟酸，由此可长期保持所需要的血中烟酸浓度，从而产生降低血脂浓度的优良效果。本专利技术基于这个发现已完成。 在上面的式(Ⅰ)中，由-CnH2n-m+1(OR)m代表的基团表示由-(OR)m基团取代的含3-6个碳原子的直链或支链低级烷基。更具体讲，2-5个-OR基团(称为烟酰氧基)被结合到构成含3-6个碳原子的低级烷基的相同或不同碳原子上。 作为本专利技术成员之一的维生素E本身也显示出降低血脂浓度的效果〔Paul et al.，International Journal of Nutrition and Research，59，35-39(1989)〕另外还已知服用维生素E可增加公众十分关注的胆固醇(HDL-胆固醇)〔Sundaram et al，Lipids，16，223-227(1981)〕。 现已肯定，当本专利技术化合物口服时，缓慢释放烟酸，且作为另一组份的维生素E同时水解从而进入血液。由于本专利技术保留了烟酸抗高血脂活性且克服了烟酸和维生素E的不需要性质，因此预期本专利技术化合物可产生协同抗高血酯效果，即另一成份入血。 下面介绍制备由上述通式(Ⅰ)代表的本专利技术新的维生素E衍生物的方法。 将由通式(Ⅱ)代表的α-生育酚6-氯甲酸酯 与由保护基选择性保护的多羟基醇或由保护基选择性保护的烯醇，在脱酸剂如吡啶，三乙胺，碳酸钾或N，N′-二甲基苯胺存在下，进行缩合，由此得到碳酸酯。如需要，可随后按常规方法脱去保护基。所得产物用过酸环氧化，然后用高氯酸进行开环反应，从而得到由下面式(Ⅲ)代表的多羟烷基2，5，7，8-四甲基-2-(4′，8′，12′-三甲基十三烷基)-6-苯并二氢吡喃基碳酸酯 其中m和n如上定义。 再者，上述式(Ⅲ)化合物可通过将分别用保护基选择性保护的多羟醇或烯醇与光气或氯甲酸三氯甲酯在脱酸剂存在下反应，然后将所得产物在脱酸剂存在下与α-生育酚缩合来制备。 接着将通式(Ⅲ)化合物与烟酸或其反应活性衍生物按常规方式反应，由此得到酯。从而制得通式(Ⅰ)代表的新的维生素E衍生物。 用于本专利技术的多羟醇指含两个或多个羟基的醇。用于本专利技术的烯醇指含不饱和双键的醇。 具体的多羟醇，由保护基保护的多羟醇，烯醇和由保护基保护的烯醇有1，3-双(2-四氢吡喃氧)丙-2-醇，异亚丙基甘油，2-丁烯-1-醇，2-甲基-2-丙烯-1-醇，2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基乙醇，1，4-双(苄氧)-2，3-丁二醇，4-苄氧-2-丁烯-1-醇，2，2-双-(羟甲基)丙-1-醇，3-甲基-2-丁烯-1-醇，4-(2-四氢吡喃氧)-3-(2-四氢吡喃氧甲基)丁-1-醇，4-苄氧-2-羟-2-甲基丁-1-醇，3-甲基-3-丁烯-1-醇，单亚苄基季戊四醇，4-苄氧-2，3-环氧-3-甲基丁-1-醇，2，3，4，5-二亚苄基木糖醇，5-乙基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基甲醇和4-羟-3，3-双(羟甲基)丁-1-醇。 制备由通式(Ⅰ)代表的本专利技术新的维生素E衍生物的方法可综述如下 其中R，m和n如上定义;R′代表羟基的保护基。下面详细介绍该方法的每一步骤。 〔步骤Ⅰ〕 1)由式(Ⅱ)的α-生育酚6-氯甲酸酯起始，通过下面方法(1)至(3)中之一来制备式(Ⅲ)的氢氧化物。 (1)在脱酸剂如吡啶，三乙胺或碳酸钾存在下，将式(Ⅱ)化合物直接与1.5-4当量的相应多羟醇缩合，由此得到式(Ⅲ)的氢氧化物。 (2)在脱酸剂如吡啶，三乙胺或N，N′-二甲苯胺存在下，将式(Ⅱ)化合物与1.0至1.5当量的多羟醇(其中不位于反应活性位置的羟基用保护基保护)。然后将由此得到的碳酸酯中保护基在有机溶剂如乙醇或甲醇中用无机酸如盐酸除去，从而得到由式(Ⅲ)代表的氢氧化物。用于保护羟基的保护基有异亚丙基缩酮，亚苄基乙缩醛，苄醚，四氢吡喃醚和甲氧甲基醚。 (3)在脱酸剂如吡啶，三乙胺或N，N′-二甲基苯胺存在下，将式(Ⅱ)化合物与1.0至1.5当量的相应烯醇缩合。然后将所得到的碳酸酯用过酸环氧化。 过酸有过乙酸，过苯甲酸和间一氯过苯甲酸。 然后，将该环氧化物与高氯酸进行开环反应，从而得到式(Ⅲ)代表的氢氧化物。 (2)上述多羟醇和烯醇(其中羟基用保护基保护)之一在脱酸剂如吡啶，三乙胺或N，N′-二甲苯胺存在下，与等当量光气或氯甲酸三氯甲酯反应。然后在脱酸剂如吡啶，三乙胺或N，N′-二甲苯胺存在下，将得到的氯甲酸酯(Ⅳ)与等当量α-生育酚(Ⅴ)缩合。按上面(1)-(2)中的同样方法脱去所得碳酸酯中的保护基。或者，按上面(1)-(3)中同样方法，将碳酸酯环氧化，然后进行开环反应。由此得到式(Ⅲ)氢氧化物。 〔步骤Ⅱ〕 1)在有或无非质子传递极性溶剂如卤代烃，醚或酮存在下和在脱酸剂如叔胺(如三乙胺)，吡啶或N，N′-二甲基苯胺)或碳酸钾存在下，于冰冷却及加热回流下，将通式(Ⅲ)化合物与1.0-1.5当量烟酰氯盐酸盐反应。由此得到通式(Ⅰ)代表的新的维生素E衍生物。 2)在非质子传递极性溶剂中，在缩合剂如2-溴-1-甲基吡啶鎓碘存在下，于室温或加热回流下，将通式(Ⅲ)化合物与1.0至1.5当量烟酸反应。由此得到通式(Ⅰ)代表的新的维生素E衍生物。 本专利技术由通式(Ⅰ)代表的维生素E衍生物实例包括 2-烟酰氧-1-烟酰氧甲基乙基2，5，7，8-四甲基-2-(4′，8′，12′-三甲基十三烷基)-6-苯并二氢吡喃基碳酸酯〔化合物1〕 2，3-双(烟酰氧)丙基2，5，7，8-四甲基-2-(4′，8′，12′-三甲基十三烷基)-6-苯并二氢吡喃基碳酸酯本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）所示的新的维生素Ｅ衍生物：＊＊＊（Ⅰ）式中Ｒ表示烟酰基；ｍ是２－５的整数，ｎ是３－６的整数，条件是ｎ大于ｍ。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：广濑德康，浜村吉三郎，江间起一，中村哲也，稻井裕一，宫内子，中村隆晴，番场孝，川岛英敏，佐野贺敏，贵岛静正，
申请(专利权)人：卫材株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]