与系统免疫功能障碍有关的神经认知症的诊断和治疗技术方案

本发明专利技术涉及一种诊断病人是否存在与系统免疫功能障碍有关的认知症的方法，其包括估价病人末梢血液样品中的细胞内的２′Ａ′合成酶水平，与健康人的２′－５′Ａ合成酶的预先确定的进行比较，与健康人的该水平进行比较的异常２′－５′Ａ合成平表明存在与系统的免疫功能障碍有关的神经认识症。另外，本发明专利技术还涉及用双股ＲＮＡ对这些症状的治疗。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请是1986年10月16日提交的、序列号为No.07/421，596的早期申请的部分继续。本专利技术涉及用于诊断和系统免疫功能障碍有关的这种类型的神经认知症(neuro-cognitive disorder)的方法，这种类型的神经认知症和出现类似症状的原发性心理或神经异常的神经病不同。本专利技术还包括诊断与免疫紊乱有关的痴呆。本专利技术还描述了用双股的RNA对这些症状的治疗。记忆力衰退、智商(IQ)下降、以及认知技能的减退这些中枢神经系统(CNS)的表现形式可能和末稍血液单核细胞(PBMC)中的2′-5′A途径代谢障碍有关。这些障碍可能以潜在的和在临床上检查不到的淋巴激活素的释放为征兆，这种释放反过来又贡献于已变得模糊不清的感觉中枢。并且，经常像检测不到的还原病毒感染和/或疱疹感染那样起作用。潜隐性病毒感染也对脑病变有贡献，贡献的方式即有直接的，又有间接的(通过触发不适当的和慢性的淋巴激活素的产生)。通过检查2′-5′A途径的成分并且通过用双股的RNS的干扰治疗就能以简捷的方式诊断出疾病的双重表现形式，所说的双股的RNS在生物学上中和了淋巴激活素毒性，同时还减少了内在的病毒负荷量。我已发现，某些痴呆是在不消退的病毒感染后持续免疫活化的结果，这就造成了永久性的记忆力衰退。我还观察到了不适和压抑。各种淋巴激活素(诸如IL-2，IL-6)、INF、以及与人体抗御能力有关的干扰素的血清水平都升高了，并且这些分子(单独地或集中在一起地)对该症状似乎都有贡献。痴呆(Alzheimer病等)的难以确定的病因是迄今难以发现治疗这种疾病的有效治疗方法的原因之一。因此，我开发了一种新的战略首先确定痴呆病的一个异常的细胞表型，这可能对包括病毒感染在内的各种免疫紊乱产生一个明显的损伤控制，而不管该刺激器官的特殊性质如何;第二，确定该异常表型是否可能在某些细胞内的酶途径中被找到，这些途径使人体细胞(包括脑组织)处于免疫调节的抗病毒状态。这些途径是已知的，并且包括和2-5A相关的合成酶/RNaseL途径以及和双股的RNA相关的蛋白激酶。通过各种动物病毒，以及通过病毒感染的副产物，诸如，干扰素或双股的RNA就可以使这些酶途径活化或失活。这些途径经适当调节即可诱发细胞抵抗大量的病原体的能力，这是因为最终的生化产物能够干扰病原体的合成和稳定。这里我将这些酶途径称为“抗病毒”途径，但应该指出的是，这些途径还和免疫细胞的分化有关。特别是，这些途径可能参与了T细胞、B细胞、和单核细胞或它们的先质细胞的活化。从前我就注意到在人的另外一种慢性病毒感染过程中的体内2-5A合成酶/RNaseL途径中的异常性(参考文献1)。例如，由人的免疫缺陷病毒(HIV)引起的获得性免疫缺陷综合症(爱滋病)总是伴随有异常高水平的隐性2-5A合成酶，生物活性的2-5A水平降低了，并且低到RNaseL途径的不可探测的水平(参考文献1)。这种表型和由于缺少2-5A的适当活化、并且随后缺少2-5A合成酶产物、2-5A而产生的相对不活跃的抗病毒途径相一致的。在我的对痴呆病人的现在的研究中，在下面要讨论的某些病人中，疱疹病毒还用单细胞系的抗体鉴别，而其余病人用包含抗几种疱疹病毒的抗体的血清来监视。因此我将称某些痴呆病人为“通过培养的病毒阳性”，而不是HHV-6阳性。还从这些病人以及从具有类似的中枢神经系统(CNS)病因的其它病人分离出新的还原病毒。我已发现并在这里公开，在任何和代谢障碍、神经缺陷或慢性大脑功能失常(CCD)有关的慢性痴呆的个体中都存在着2-5A合成酶/RNaseL途径的异常或活动过强。这种紊乱经常伴有其它的生化异常和大片的组织异常，如由成像揭示出来的大脑损伤以及认知能力的缺陷，例如智商(IQ)的下降、以及注意力和抽象能力的损伤。另外，在CCD病人中，固有的杀伤细胞的功能和NK细胞的表型通常是异常的。这些病用双股的RNA疗法进行有效的治疗，这种疗法使2-5A合成酶/RNaseL途径正常化并且对该途径进行了有益的调节，因此使病人恢复了双股的RNA缺陷。尽管运动的忍耐性和氧气的消耗都增加了，但在细胞水平和功能水平上都有所改善，记忆力和IQ值都恢复到接近或达到先前的水平上。使用下面要说明的各种技术和方法来评估患有慢性大脑功能障碍的病人。对严重慢性痴呆的研究给15个患有严重慢性痴呆病人服用200-400mg的Ampligen ，这是一种有微小副作用的失配的双股的RNA，一周两次，最多服用24周。达到30-50μg/ml Ampligen 的血液水平。对于大多数病人，维持10μg/ml水平一小时或更多些时间。所有的15个病人在末梢血液单核细胞中呈现出异常的抗病毒2-5A合成酶/RNaseL途径的成分。在Ampligen 治疗期间这些途径的成分返回到比较正常的数值上。例如，在治疗前，生物活性的2′-5′寡腺苷酸浓度是正常值(平均值＝242)的3-665倍，有13个病人经12周的治疗降低到正常值。在经受检查的14个病人中的13个人中，还获得了在治疗期间减少了可培养的病毒的证据，并且有11个病人用单核细胞抗体检测到HHV-6(人类疱疹病毒-6)和/或新的还原病毒。15个病人的行为状况(由改进的Karnofsky分数来判断)都显示出极其明显的改观，大多数病人在记忆力、智商和其它的心理试验方面都表现出持久的改善。没有观察到任何明显的临床毒性。虽然可以观察到轻微的类似流感的症状，但是失配的双股的RNA疗法完全可用，没有任何一个病人要求减少剂量。对于大多数痴呆病人，异常的表现形式是隐性的2-5A合成酶的水平减少以及生物活性的2-5A水平和活化的RNasel的水平的增高。这种表型(和HIV感染后的表型明显不同)给出了由2-5A合成酶的慢性过度刺激产生的抗病毒途径的过高活性的概念。在这里，我描述了在用Ampligen (一种原型双股RNA)治疗期间，具有某种2-5A合成酶/RNAaseL抗病毒途径异常的痴呆病人在临床方面和病毒学方面的改进。病人 病人在治疗前的Karnofsky行为分数为60分或以下。这些病人表现出持久的(或复发的)很衰弱的痴呆，痴呆严重到至少有24个月他们的平均日常活动减少或损伤到发病前的50%以下，没有任何可能产生类似症状的其它临床条件。广泛的医学发展能够排除包括脑瘤、脉管异常、境遇性压抑、或其它原发性的心理疾病、以及非病毒源的感染疾病在内的其它可能的因素。所有病人都要给出痴呆的证据，而在Wechsler记忆力表上的得分比正常人低，并且比希望的总智商得分(Wechsler成人智力量表-修正的，WAIS-R)低，其中要依据病人的学术背景和/或过去在类似试验中的行为。此外，这些个体在WAIS-R试验中的一个个任务的得分比两个标准偏差范围还要大。典型的病人在1.4 Tesla MRI扫描中展示出脑的异常磁共振成象(MRI)扫描。药物摄入病人开始时接受200mg的Ampligen (HEM Research，Rockville，MD，USA);在各个时期一周两次静脉内服用(见表1)，在此之后将剂量增加到每周两次400mg。2-5A途径测量和病毒培养 在中心实验室进行随意抽样的这些测量。进行如下所述的2-5A合成酶/RNAaseL抗病毒途径研究。2-5A合成酶是本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种诊断病人是否存在与系统免疫功能障碍有关的神经认知症的方法，包括：估价病人末梢血液样品中的细胞内的２′－５′Ａ合成酶水平，与健康人的２′－５′Ａ合成酶的预先确定的水平进行比较，与健康人的该水平进行比较的异常２′－５′Ａ合成酶水平表明存在与系统的免疫功能障碍有关的神经认知症。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：威廉A卡特，
申请(专利权)人：赫米研究公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]