选择性腺苷受体剂的制备方法技术

公开了选择性地作用于腺苷受体并一般可作为腺苷拮抗剂的黄嘌呤衍生物。根据体外研究可知，作为这种选择性的结果，可以区分特异性生理学效应，而且此腺苷受体体外活性与腺苷受体体内活性相互关联。可基于本文公开之化合物的选择性结合活性制备该主题化合物的医药制剂，其可提高某些生理学效应同时最大减小其他的效应，如降低血压而不降低心率。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一组是黄嘌呤衍生物并选择性地作用于腺苷受体的化合物。有关腺苷的显著降血压、镇静、解痉及血管舒张作用早在50年前就首先被认识到了。其后，提出的有关腺苷的生物学作用明显地增加。在许多细胞中，腺苷受体似乎是与腺苷酸环化酶连接的。近年已来，为了研究这些受体功能，已介绍了多种腺苷类似物。烷基腺苷，如咖啡碱和茶碱是为人们熟知的腺苷受体拮抗剂。腺苷可能代表一种一般性的调节物质，因为看来没有一种特定类型的细胞或组织专一地对其生成负责。就这一点来说，腺苷同各种内分泌激素不一样。没有任何证据说明神经或其他细胞能储存并释放腺苷。因此，腺苷不同于各种神经递质物质。腺苷可能是与前列腺素差不多的生理调节剂。在两种情况下，参予代谢物生成的酶是普遍存在的，而且似乎是对细胞之生理状态的改变具有反应性。同前列腺素受体一样，腺苷受体也受证明是分布很广泛的。最后，前列腺素和腺苷两者似乎都与涉及钙离子之功能的调节作用有关。当然，前列腺素是由膜前体衍生的，而腺苷则是由细胞溶质前体衍生的。虽然腺苷能够影响多种生理功能，但近年来已对其可能导致临床应用的作用给予了特殊的关注。突出的是腺苷对心血管的影响，其可导致血管舒张和血压降低，但也可导致心肌抑制。腺苷的抗脂解、抗血栓形成和解痉作用也已受到一定的注意。腺苷可刺激肾上腺细胞内的类固醇生成作用，并可能通过激活腺苷酸环化酶而发挥其功能。腺苷对中枢神经元的神经传递和自发活性具有抑制效应。最后，腺苷酸的支气管收缩剂作用和黄嘌呤对其产生的拮抗作用代表了一个重要的研究领域。现已了解到，有不止一类而是至少有两类参予腺苷之作用的细胞外受体。其中一类对腺苷具有高度亲和力，而且至少在某些细胞内以抑制方式与腺苷酸环化酶相偶联。有些人已将其称为A-1受体。另一类受体对腺苷具有较低的亲和力，并且在许多类型细胞中以刺激方式与腺苷酸环化酶偶联。这些受体被称为A-2受体。现已有可能以多种结构类似物来鉴定腺苷受体的性质。已能够得到对代谢和摄入机制有抗性的腺苷类似物。这些是特别有价值的，因为它们表现能力将不太容易受到由效应系统中代谢除去的影响。腺苷类似物在A-1和A-2腺苷受体上表现出不同级次的效力，因而为就腺苷受体的性质来说对区分生理学反应提供了一种简单方法。封闭腺苷受体(拮抗作用)则为在涉及腺苷受体方面区分某一反应提供了另一种方法。应提到的是，开发对A-1或A-2腺苷受体特异的拮抗剂，将代表本研究领域内和制备对动物具有特异性生理效应之腺苷受体选择性药剂方面的一项重要科研课题。本专利技术涉及具有下列结构通式的化合物 包括其(R)和(S)对映体及外消旋混合物，以及其医药上可接受的盐，其中R1和R2各自是(C1-C4)低级烷基或(C2-C4)低级链烯基，Z是 R3是(C1-C3)低级烷基、硝基、氨基、羟基、氟、溴或氯，m是0或1至4的整数，n是1至4的整数，且X是H或OH。本申请中使用的术语(C1-C3)低级烷基是指甲基、乙基、正丙基或异丙基。另外，本申请使用的术语(C1-C4)低级烷基是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。本申请使用的术语(C2-C4)低级链烯基是指乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基等。本申请所说的由R3代表的取代基可在苯基环2-6位的任何位置。环上可以有多达3个这样的独立取代，且其中取代基是氢以外的基团。总地说来，本专利技术的化合物可以按下列反应流程Ⅰ和Ⅱ中详述的程序制得。反应流程Ⅰ 所选择的其中R1和R2定义同前的适当烷基取代的起始化合物1，即6-氨基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，应是该R1和R2的定义与在终产物中所期望的一样。将6-氨基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮悬浮于含20%乙酸的水中。分次加入溶于水中的亚硝酸钠(1.5当量)，同时用浓盐酸使溶液保持在中度酸性。将悬液搅拌几小时。然后过滤、用水漂洗并真空干燥后得到呈红紫色的、烷基取代的6-氨基-5-亚硝基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(2)。然后将该烷基取代的6-氨基-5-亚硝基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮悬浮于水中，用50%氢氧化铵(pH≈11)制成碱性，并用过量连二亚硫酸钠处理，直到红紫色逐渐消退。然后用氯仿提取反应混合物。合并有机提取物并通过无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。用闪蒸层析法(溶于氯仿的5-10%甲醇)纯化残留物。然后由10%异丙醇/己烷中重结晶，得到烷基取代的5，6-二氨基-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮(3)(参见J.W.Daly，J.Med.Chem.，28，487，1985，该文已列为本文参考文献)。然后按下列流程Ⅱ处理反应流程Ⅰ得到的化合物3。反应流程Ⅱ 然后用2-烷基取代的链烷酸(4)-其中m、n、X和R3定义同上-处理烷基取代的5，6-二氨基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(3)。所选择的酸应是使其中m和n的定义与终产物中所预期者相同。应注意的是，由-CH-指定的碳原子呈现手性，并且所选的酸手性应与预期之终产物的手性相同。这样的酸的例子包括S-(+)-2-苯基丙酸R-(-)-2-苯基丙酸此外，可依下述方法制备其他的这类酸HOOC-(CH2)m-CH3+芐基氯＝HOOC-CHX-(CH2)n-CH3其中m是1至4的整数，n是m-1，X是有下列结构式的芐基基团 将酸溶解于四氢呋喃中并于室温下用2当量二异丙基氨基化锂处理。将反应混合物于40℃加热30分钟。然后用1当量芐基氯处理并于40℃下继续加热数小时。然后冷却至室温，倾入水中并用二乙醚提取。然后用1M盐酸酸化水相并用乙醚提取。通过无水硫酸镁干燥合并的有机提取物、过滤并浓缩之。用径向层析法纯化残留物(己烷中的40-50%乙酸乙酯，2mm板)以得到2-烷基取代的-3-苯基丙酸(4)。能与苄基氯反应产生2-烷基取代的-3-苯基丙酸的酸的例子是正丁酸，正戊酸此外，可按反应流程Ⅲ制备其他这样的酸。反应流程Ⅲ 选择适当烷基取代的丙二酸二乙酯(A)(其n的定义同上)，使其中的n具有如终产物中所期望的同样定义。于0℃下向四氢呋喃中的1当量氢化钠悬液中逐渐加入丙二酸。搅拌约30分钟后，加入1当量苄基氯，将反应物加热回流约3小时。然后冷却反应混合物，倾入水中并用乙酸乙酯提取。通过无水硫酸镁干燥合并的有机提取物、过滤并于空真下浓缩，得到烷基取代的苄基丙二酸二乙酯(B)。然后用乙醇中的氢氧化钾水溶液处理烷基取代的苄基丙二酸二乙酯(B)并加热回流14小时。冷却后，用二乙醚提取反应混合物。然后用浓盐酸酸化水相并用二乙醚提取之。在无水硫酸镁上干燥合并的有机提取物、过滤并真空浓缩，以产生烷基取代的苄基丙二酸(C)。然后将烷基取代的苄基丙二酸(C)溶解于乙腈中并用催化量的氧化亚酮处理之(参见M.Maumy，etal.，Synthesis，1029，1986)。然后将其加热回流5小时。再于真空下除去溶剂。将残留物溶解于二乙醚中并用10%盐酸洗涤然后再用饱和氯化钠溶液洗涤。在无水硫酸镁上干燥有机提取物、过滤并真空浓缩之。用闪蒸层析法(氯仿中的5-10%甲醇)纯化残留物，以得到2-烷基取代的-3-苯基丙酸(4)(参见反应流程Ⅱ)。然后将2-烷基取代的-3-苯基丙酸(4)溶解在四氢呋喃中，用1当量N-甲基吗啉(NMM)处理并冷却到-20℃。加入1当量氯甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备根据下列结构之化合物的方法：＊＊＊所说的化合物包括其（Ｒ）和（Ｓ）对映体及外消旋混合物，以及其医药上可接受的盐，其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）低级烷基或（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］）低级链烯基，Ｚ是：＊＊ ＊Ｒ↓［３］是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）低级烷基、硝基、氨基、羟基、氟、溴或氯，ｍ是０或１至４的整数，ｎ是１至４的整数，且Ｘ是Ｈ或ＯＨ，该方法包括下面反应流程Ｉ中所示的步骤：＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊　 　（ａ）步骤Ａ中，在由结构式Ⅰ所述的烷基适当取代的嘧啶二酮，其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］定义同上，与亚硝酸钠之间完成亚硝基化反应，形成结构式２所述的亚硝基取代的嘧啶二酮；（ｂ）步骤Ｂ中，经用过量连二亚硫酸钠处理结构式所述的硝苯取代的嘧啶二 酮，使之还原成相当的二氨基嘧啶二酮，以形成结构式３所述的化合物；（ｃ）步骤Ｃ中，经在四氢呋喃中溶解根据结构式４的化合物，用１当量Ｎ－甲基吗啉和１当量氯甲酸异丁酯处理之，然后加入已溶解于二甲基甲酰胺的结构式３所述的二氨基嘧啶二酮，而使结构 式３所述的二氨基嘧啶二酮与根据结构式４的化合物——其中ｍ、ｎ、ｘ和Ｒ↓［３］定义同上一反应，以形成结构式３所述的酰胺；（ｄ）步骤Ｄ中，将结构式５所述的酰胺溶解于干苯中并用６．５当量的三乙基氧＊四氟硼酸盐处理，以产生结构式６所述的亚氨醚； （ｅ）步骤Ｅ中，将结构式６所述的亚氨醚溶解于干苯中并于氮气环境下加热回流，真空下除去溶剂并纯化残留物后即得到由式Ⅰ表示的、结构式７所述的化合物。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：诺顿P皮特，尼尔斯L林茨，
申请(专利权)人：默里尔药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]