抗类孕酮化合物在家畜饲养中的新应用制造技术

本发明专利技术的目的是使用抗类孕酮的化合物制造一些组合物，可供在家畜饲养中同期分娩之用。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及在饲养家畜中抗类孕酮化合物的一种新应用。本专利技术的一个主题是使用抗类孕酮化合物制造一些组合物，以在饲养家畜时供同期分娩之用。更具体地说，本专利技术的一个主题是使用具有相应于通式(Ⅰ)的抗类孕酮活性的化合物以及它们的酸加成盐 其中R1代表含有1到18个碳原子的烃基，它任意地含有一个或多个相同的或不同的杂原子，该杂原子由一个碳原子连接到甾核上;R2代表一个含有1到8个碳原子的烃基;X代表一个被任意取代并任意地带有不饱和键的五碳环或六碳环的剩余部分;在3位的C＝A基团表示一个酮缩醇形式的游离的或被保护的氧代基团， 一个C＝NOH基、一个C＝NOalk3基或一个CH2基，alk1、alk2和alk3代表含有1到8个碳原子的烷基或含有7到15个碳原子的芳烷基;而B和C一起形成一个双键或一个环氧桥。本专利技术的一个值得注意的主题是使用具有相应于通式(Ⅰ)的抗类孕酮活性的化合物，其中R1代表含有1到18个碳原子的烃基，它至少含有一个氮、磷或硅原子，由一个碳原子连接到甾核上。R2最好代表一个饱和的、线性的或支链的含有1-4个碳原子的烷基，例如一个甲基、乙基、正丙基或丁基。当alk1、alk2或alk3代表烷基时，优选的是甲基、乙基、正丙基或异丙基。当alk1、alk2或alk3代表芳烷基时，优选的是一个苄基。X最好表示一个任意被取代的五碳环的剩余部分。式(Ⅰ)化合物是已知的，在欧洲专利0057115和法国专利2566779及2625505中对这些化合物进行了描述并要求了专利，在上述专利中表明了它们具有不同的性质、药理学性质和显著的抗类孕酮活性。在法国专利申请8910648(1989年8月8日申请)中描述并且要求专利的式(Ⅰ)的某些产物到目前尚未公开，它们的制备在下文的实验部分给出。刚才已经揭示过，式(Ⅰ)化合物对家畜饲养中的同期分娩具有显著的作用，其结果如下文的实验部分中所示。在注射入适当剂量后，式(Ⅰ)所示的产物会在少于36小时的时间内引起分娩，实际上少于24小时。在优选的应用中可以提出的是，其特征为式(Ⅰ)所示的产物中，B和C一起形成双键;式(Ⅰ)所示的产物中，R2代表一个甲基;式(Ⅰ)所示的产物中C＝A基团代表一个C＝O基团;式(Ⅰ)所示的产物中R1代表下式基团 式(Ⅰ)所示的产物中X代表下式环的剩余部分 其中R2的意义仍与前文所述的一样，R3和R4可以相同或不同，或者表示为一个氢原子，或者为OH、Oalk4、O-COalk5基团，alk4和alk5代表一个含有1到8个碳原子的烷基或含有7到15个碳原子的芳烷基，或含有2-8个碳原子的链烯基或炔基，或一个 基，或一个-COCH2OCOalk6基团，这里alk6表示含有1-8个碳原子的被任意取代的烷基，或一个含有7到15个碳原子的芳烷基，或一个CO-CO2H基，或一个CO-CO2alk7基，这里alk7表示一个含有1-8个碳原子的烷基，或一个-HC＝O基，或一个 ，这里alk8代表一个含有1-8个碳原子的烷基或一个含有7-15个碳原子的芳烷基，或一个-C＝N基，或者R3和R4一起形成一个下式基团 其中Z1表示一个氢原子、一个含有1-8个碳原子的烷基或酰基，而Z2表示含有1-8个碳原子的烷基，特别是X代表下式环的剩余部分 其中R2仍与前述意义相同而R3′表示一个OH基，R4′为最多含有4个碳原子的炔基或链烯基。在本专利技术优选的诸种形式中，可以被提及使用的抗类孕酮化合物是17β-羟基-11β-(4-二甲氨基苯基)-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮(下文称之为产物A);使用的抗类孕酮化合物还有(Z)11β-〔4-(二甲氨基)-苯基〕-17β-羟基-17α-(1-丙烯基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮;或者11β-〔4-(甲硫基)-苯基〕-3-氧代-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9，-二烯-17β-基丁二酸酯或其碱性盐中的一种，特别是其钠盐;还有11β-〔4-(二甲氨基)-苯基〕-3-氧代-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-17β-基丁二酸酯，或其碱性盐中的一种，特别是其钠盐。在下文的实验部分将说明刚才提到的后两种产物的制备。更具体地说，本专利技术的一个主题是具有下述特征的应用，即给一头母猪或母牛或山羊、母羊、母马施用药物。优选通过注射施用该组合物。一种优选的使用方法是，对孕期为109天到114天之间的母猪注射剂量为1-3mg/每公斤牲畜体重的17β-羟基-11β-(4-二甲氨基苯基)-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮，例如2mg/每公斤牲畜体重。下面的实施例只是对本专利技术的说明，而不是对它的任何限定。制备111β-〔4-(二甲氨基)-苯基〕-3-氧代-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-17β-基丁二酸酯和钠盐。阶段A11β-〔4-(二甲氨基)-苯基〕-3-氧代-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-17β-基丁二酸。将2.15克琥珀酐、2.2cm3三乙胺和215毫克4-(二甲氨基)吡啶加入到在22cm3氯仿中的2.15克11β-〔4-(二甲氨基)-苯基〕-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮溶液中，然后在回流条件下加热42小时，并加入430毫克4-(二甲氨基)吡啶和4.4cm3三乙胺，制备反应介质。继续回流26小时，然后将该溶液倒进冰-水混合物里。在倾析出有机相之后，洗涤，干燥，蒸出氯仿，得到一种干的棕色提取物。水相用0.5N盐酸进行酸化，然后加入乙酸钠中和，再用乙酸乙酯进行提取，新的有机相用水洗涤，干燥，然后将溶剂蒸馏，将得到的残余物与前面的一种合并。在二氧化硅柱上用乙醚-乙酸乙酯(9-1)混合物和3%的乙酸洗脱，并从乙醚-二氯甲烷混合物中重结晶两次，以纯化生成物。得到1.435克所需的生成物。熔点大约为165℃。〔α〕0＝+97°(C＝0.8%，在CHCl3中)。比移值(Rf)约等于0.40(薄层色谱法，载体SiO2，洗脱剂乙醚9-乙酸乙酯1-乙酸3%)。阶段B丁二酸钠和11β-〔4-(二甲氨基)-苯基〕-3-氧代-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-17β-基丁二酸酯。将上述阶段A制备的生成物3克和94cm3乙醇装入带有磁搅拌装置的烧瓶中，然后加入94cm3433毫克碳酸氢钠的水溶液。在室温下搅拌30分钟后，共沸除去乙醇，剩下的溶液用一种微孔R膜(0.45微米)过滤并冷冻干燥。得到2.88克所需产物。〔α〕0＝+48.5±1.5°(C＝1%，在水中)。Rf＝0.54(薄层色谱法，载体KC 18 WhatmanR，洗脱剂甲醇-0.5摩尔乙酸铵水溶液(80-20))。制备2丁二酸钠和11β-〔4-(甲硫基)-苯基〕-3-氧代-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-17β-基丁二酸酯。阶段A11β-〔4-(甲硫基)-苯基〕-3-氧代-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-17β-基丁二酸。将1.5克17β-羟基-11β-〔4-(甲硫基)-苯基〕-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮和15.3cm3氯仿在带有磁搅拌装置和冷却剂的烧瓶里混合，然后加入1.86克琥珀酐、6cm3三乙胺和794毫克4-(二甲氨基)吡啶，在回流条件下一起加热本文档来自技高网...

【技术保护点】
在饲养家畜中供同期分娩用的组合物的制备方法，其特征在于作为活性成分，至少一种抗类孕酮的化合物制成供作此用的形式。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：让安德烈格兰达丹姆，
申请(专利权)人：鲁索艾克勒夫公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]