新的２，９－二取代－４Ｈ一吡啶并[１，２－ａ]嘧啶－４－酮的制备方法技术

新的式（Ｉ）的２，９－二取代－４－吡啶并［１，２－ａ］嘧啶－４－酮、其可药用的酸加成盐和立体化学异构形式是多巴胺的有效拮抗剂，可用于治疗患急性精神病的病人。所述化合物的制备方法和其组合物。式（Ｉ）中，Ａｌｋ和Ｄ如在说明书中所定义。　　＊＊＊，（Ｉ）。　。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
美国专利4，804，663描述了一些具有抑制精神活性的被4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮部分取代的3-哌啶基-1，2-苯并异噁唑类化合物。本专利技术的化合物与上述化合物的区别在于，本专利技术化合物在4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮部分的9-位上带有特殊的取代基，它们具有改进的抑制精神性质，特别地，它们可用于治疗急性精神病。本专利技术涉及新的具有下式结构的2，9-二取代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮类化合物、它们的可药用的酸加成盐以及它们的立体化学异构形式， 式中Alk表示C1-4烷二基，D为下列各式的双环杂环， 式中R1表示C1-4烷基、羟基C1-4烷基、甲醛基、羧基、或C1-10烷基羰氧基C1-4烷基;各R2表示氢或C1-4烷基;R3表示C1-4烷基、羟基C1-4烷基或被苯基、5-甲基-2-呋喃基或3-吡啶基取代的甲基;R4表示C1-3烷基、苯基、5-甲基-2-呋喃基或3-吡啶基。在上述定义中，C1-4烷二基是指具有1-4个碳原子的二价的直链和支链烷二基，例如，亚甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基及其支链异构体;C1-3烷基是指具有1-3个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如，甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基;C1-4烷基是指C1-3烷基及其具有4个碳原子的高级同系物，例如，丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基。式(Ⅰ)化合物中的一小组令人感兴趣的化合物是其中D为式(b)或(c)的双环杂环的那些化合物。特殊的化合物是那些化合物，其中Alk为1，2-乙二基，R2为甲基，R3表示C1-4烷基、羟甲基或被苯基、5-甲基-2-呋喃基或3-吡啶基取代的甲基，R4为C1-3烷基、苯基、5-甲基-2-呋喃基或3-吡啶基。式(Ⅰ)化合物中另一小组特别令人感兴趣的化合物是其中D为式(a)双环基的那些化合物。特殊的化合物是那些式(Ⅰ)化合物，其中Alk为1，2-乙二基、1，3-丙二基或1，4-丁二基;和/或R2为氢或甲基。本专利技术中更特殊的化合物是那些特殊的化合物，其中Alk为1，2-乙二基;和/或R1为C1-4烷基，特别是甲基。本专利技术中最令人感兴趣的化合物选自3-〔2-〔4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基〕乙基〕-2，9-二甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮及其可药用的酸加成盐。本专利技术化合物在其结构中可以具有不对称碳原子。这一中心的绝对构型可由立体化学描述符R和S表明。该R和S的定义符合于Pure Appl.Chem.，1976，45，11-30中所述的规则。除非另有述及或指明，化合物的化学名称表示所有可能的立体化学异构形式的混合物。所述混合物含有基本分子结构的所有非对映体和对映体。显然，式(Ⅰ)化合物的各种立体化学异构形式都包含在本专利技术的范围内。通常，式(Ⅰ)化合物可按技术上已知的N-烷基化方法用式(Ⅲ)的烷基化试剂对式(Ⅱ-)的3-哌啶基-1，2-苯并异噁唑进行N-烷基化反应来制备。 式(Ⅲ)中，W表示适当的活性离去基团，例如，卤素如氯、溴或碘;磺酰氧基如甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基等离去基团。当R1表示羟基C1-4烷基时，其中的羟基可用保护基如苯甲基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等保护起来。所述N-烷基化反应可方便地通过混合各反应物来进行，可以在反应惰性溶剂中进行，所述溶剂的例子有水;芳族溶剂如苯、甲苯、二甲基、氯苯、甲氧基苯等;C1-6链烷醇类如甲醇、乙醇、正丁醇等;酮类如丙酮、4-甲基-2-戊酮等;酯类如乙酸乙酯、γ-丁内酯等;醚类如乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷等;偶极非质子性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、吡啶、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、1，1，3，3-四甲基脲、1-甲基-2-吡咯烷酮、硝基苯、乙腈等;或这些溶剂的混合物。为了中和反应期间形成的酸，可以加入适当的碱，例如，碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、氧化物、羧酸盐、醇盐、氢化物或氨基化物如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氧化钙、乙酸钠、甲醇钠、氢化钠、氨基化钠等;或有机碱例如叔胺如三乙胺、N-(1-甲基乙基)-2-丙胺、4-乙基吗啉、1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷、吡啶等。在一些情况下，加入碘化物盐、最好是碱金属碘化物或冠醚如1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷等，可能是合适的。搅拌和稍微提高温度可以提高反应速度;更具体地，该反应可以在反应混合物的回流温度下进行。此外，在惰性气氛如无氧的氩或氮气下进行所述N-烷基化反应，可能是有利的。另一方面，也可用技术上已知的相转移催化反应的条件进行所述N-烷基化反应。所述条件包括在合适的相转移催化剂例如三烷基苯甲基铵、四烷基铵、四烷基鏻、四芳基鏻的卤化物、氢氧化物、硫酸氢盐等催化剂存在下与适当的碱一起搅拌反应混合物，并且可在上述的惰性气氛下进行。可适当地升高反应温度以提高反应速度。当R1为被保护的羟基C1-4烷基时，可以按照技术上已知的方法例如氢解或水解脱去羟基保护基。在该制备和下述各制备中，反应产物可从介质中分离出来，需要时，可以按照通常在技术上已知的方法例如提取、结晶、研制和层析法进一步纯化。式(Ⅰ)化合物可方便地由式(Ⅳ)的肟环化得到，其中Y表示活性离去基团例如卤素或硝基。Y最好为卤素，更具体地为氟。 所述的式(Ⅳ)肟的环化反应可方便地通过用适当的碱处理来进行，最好在合适的反应惰性溶剂中进行，反应温度为20°～200℃，优选50°～150℃，特别地是在反应混合物的回流温度下进行。或者，如果需要，可以先加入所述碱，最好是在室温下，然后优选是在升高的温度下使如此形成的肟盐环化，该环化反应在反应混合物的回流温度下进行则更好。用于该环化反应的适当的碱有，例如，碱金属和碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、醇盐或氢化物如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、甲醇钠、氢化钠;或有机碱例如胺类如三乙胺、4-乙基吗啉等。合适的溶剂有，例如，水;芳烃类如苯、甲苯、二甲苯等;卤代烃类如二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷等;低级链烷醇类如甲醇、乙醇、正丁醇等;酮类如丙酮、4-甲基-2-戊酮等;醚类如1，4-二噁烷、四氢呋喃等;偶极非质子性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮等;或这些溶剂的混合物。式(Ⅰ)化合物也可以由式(Ⅴ)的活化肟衍生物环化得到 式中-O-L表示活性离去基团，L为酸残基，更具体地讲为甲酰基、(C1-6烷基或芳基)羰基如乙酰基、丙酰基、苯甲酰基等;(C1-6烷基或芳基)氧基羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、(1，1-二甲基)乙氧羰基、苯氧羰基等;(C1-6烷基或芳基)磺酰基如甲磺酰基、苯磺酰基、4-甲基苯磺酰基、2-萘磺酰基等;N-酰基氨基羰基如三氯甲基羰基氨基羰基等。所述的式(Ⅴ)活化肟衍生物的环化反应可方便地通过用适当的碱处理来进行，最好在合适的反应惰性溶剂中进行，反应温度为20°～200℃，特别是50°～150℃，而最好是在反应混合物的回流温度下进行。然而，在一些情况下，不向反应混合物中加入碱，而是在常压下或需要时在减压下蒸除反本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物、其可药用的酸加成盐和其立体化学异构形式，　　＊＊＊（Ⅰ）　　式中ＡｌＫ表示Ｃ↓［１－４］烷二基，　　Ｄ为下式双环杂环，　　＊＊＊，＊＊＊或＊＊＊　　式中Ｒ↑［１］表示Ｃ↓［１－４］烷基、羟基Ｃ↓［１－４］烷基、甲醛基、羧基、Ｃ↓［１－１０］　　烷基羰基氧基Ｃ↓［１－４］烷基；　　各Ｒ↑［２］表示氢或Ｃ↓［１－４］烷基；　　Ｒ↓［３］表示Ｃ↓［１－４］烷基、羟基Ｃ↓［１－４］烷基或被苯基、５－甲基－２－呋喃基或３－吡啶基取代的甲基；及　　Ｒ↑［４］表示Ｃ↓［１－３］烷基、苯基、５－甲基－２－呋喃基或３－吡啶基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：卢多EJ肯尼斯，扬范登贝克，艾伯特斯HMT范希尔图姆，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]