环孢菌素Ａ或其它具有类似环孢菌素Ａ活性的化合物和眼镜蛇毒毒素和其它补体抑制剂彼此联合用于促进同种异体移植或协调性异种移植存活或消除移植排斥反应。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及适用于治疗同种异体移植慢性排斥反应和协调异种移植排斥反应的药用制剂。因此，本专利技术涉及促进移植物在宿主上的存活或防止移植物在宿主中丧失。同种异体移植是同种异体间的组织移植。异种移植为两不同种间组织的移植，它可按生物标准分为两种亚型(Calne，Transplant.Proc.Ⅱ550-556(1970)。此两亚型为协调异种移植和不协调异种移植。该两亚型之间的区别在于两不协调种间带血管的器官移植物的移植被超急性排斥，即在血管接通后的几分钟或几小时之内移植物被排斥。在两协调种之间，不发生异种移植超急性排斥反应。然而，移植物将在几天之内，而不是在几小时或几分钟之内被排斥，并且排斥反应常常是以加速的方式进行。虽然还缺乏有效的证据，但一般认为，在两不协调种之间发生的超急性排斥反应是由于抗体对供者自然发生作用的结果。另一方面，对于协调移植而言，由于没有能引起供者破坏的抗体存在，所以移植物至少能在短时期内存治。文献中有许多例子证明这种区别。最好的例子大概算Hammer所列举的那些例子(in“Xenograft 25”(Mark A.Hardy，Ed)Elsevier，Amsterdam(1989))。Hammer总是用狗作受者，并指出肾移植存活时间如下狗-狗 11.4天澳洲野狗-狗 11.5天狼-狗 19.4天狐狸-狗 6.5天狮子-狗 10-24小时老虎-狗 10-24小时猫-狗 10-24小时猪-狗 10-30分钟从上述数字可以看出，最后四个相互作用是不协调异种移植，前四个异种移植是协调的。Hammer把不协调异种移植和协调异种移植间的这些差异归为交叉种间血凝抗体是否分别存在。从学术上讲，对协调和不协调种间的关系进行定义是必要的，但存在一些困难。实际上对本专利技术的目的而言，如果异种移植没有发生超急性排斥反应，就认为这两个不同的种属于协调作用方式。然而，对于本专利技术的目的而言，即使异种移植发生超急性排斥反应，如果它们从未进行过如基因操作等过程以防止超急性排斥反应，它们仍被认为是有协调作用的种。例如，国际专利申请PCT/GB90/O1575在具体实施方案中涉及了有潜力的异种移植供体动物，它们经过转基因的修饰以表达受体动物的补体抑制调节子(如衰变加速因子(DAF)或膜辅因子蛋白(MCP))。当供体动物器官移植到一般认为不协调关系的种上时，它对供体动物器官不发生超急性排斥反应。因此，对于本专利技术的目的而言，认为这种转基因的供体动物与欲作为其移植对象的种有协调关系。具有如上定义的协调关系的种的例子有家兔-野兔、仓鼠-大鼠和非人类灵长类-人(如狒狒-人、黑猩猩-人及猕猴-人)。促进移植物存活的研究已在异种移植(不协调和协调)及同种异体移植领域均受到了注意。Adachi等人首先提出了促进不协调异种移植存活的建议(Transplant.Proc.XIX(1)1149-1152(1987))，并对大鼠不协调心脏病患者异种移植的存活情况进行了研究。在已研究的可能作为存活促进剂的物质当中有环孢菌素A、阿司匹林和眼镜蛇毒毒素因子。此外对环孢菌素A和眼镜蛇毒毒素因子的联合使用也作了研究，Adachi等人报道“在我们的研究中，用环孢菌素A和眼镜蛇毒毒素因子处理的实验组和仅用眼镜蛇毒毒素因子处理的实验组之间的平均存活时间没有统计学意义上的差别”。平均存活时间为40-50小时。Kemp等人(Transplant.Proc.XIX(6)4471-4474(1987))在研究将野兔的肾异种移植入猫时也研究了各种可能的不协调异种移植存活的促进剂。入选的存活促进剂有巯甲丙脯酸、enalapril、心痛定、前列环素、SodiumChromoglycate，硫唑嘌呤/皮质类固醇的组合物、环孢菌素A及眼镜蛇毒毒素因子。除眼镜蛇毒毒素因子外，上述选择的任何促进剂均不能防止发生超急性排斥反应，该文的作者认为，眼镜蛇毒毒素因子“对延长移植物的存活(达7天)具有惊人的效果”。Hardy等人(Transplantation 33(3)237-242(1982))对协调异种移植排斥反应作了研究，检测了用钯-109-血卟啉联合抗淋巴细胞球蛋白进行选择性淋巴样组织放射治疗效果，这种治疗主要针对T细胞介导的排斥反应。与未经处理的对照组的存活时间(平均2.9天)相比，平均存活时间在12.5天的水平。Homan等人(Transplantation 31(3)164-166(1981))研究了环孢菌素A在提高协调异种移植存活中的效果。与未经处理的对照组的2天存活时间比，最好的移植存活时间平均达21天。Monden等人(Transplantation 43(5)745-746(1987))研究了仓鼠-大鼠的肝脏的异种移植，并发现与未处理的对照组比，环孢菌素A对移植物的存活没有显著的促进效果。Valdevere等人(Trans-plant.Proc.XIX(1)1158-1159(1987))也研究了仓鼠-大鼠的肝脏异种移植，发现当进行脾切除术并使用环孢菌素A时，与对照组相比，移植物存活时间有了明显的改善，从平均存活3.6天延长到了17.6天。同Hardy等人进行的实验(参考上文)一样，Knechtle等人(Transplant.Proc.XIX(1)1137-1139(1987))研究了总的淋巴样组织放射治疗(TLI)对促进协调异种移植存活的影响，但这次他们是结合环孢菌素A的治疗进行的。据他们报道，在仓鼠-大鼠心脏异种移植中，高剂量的环孢菌素A显著地延长移植物的存活时间，但是在偶尔的情况下受体上的长期移植物才有功能。TLI同环孢菌素A联合使用时移植物的存活进一步得到了显著的改善。抗同种异体移植排斥反应的惯常治疗方法是仅仅使用环孢菌素A，或将环孢菌素A与类固醇或与硫唑嘌呤或与此两者一道联合使用。从某种观点来看，上述三种联合治疗的方法并不代表对仅用环孢菌素A的治疗方法作了改进。这些治疗方法对防止和逆转急性移植排斥反应是有效的，并可能阻止慢性移植排斥反应的发生，但似乎对于逆转已发生的慢性排斥反应只有极小作用或者完全没有效果。本专利技术在于寻找更好地促进协调异种移植和/或同种异体移植存活的方法或寻求治疗所说的移植排斥反应的方法。本专利技术是基于下述事实而实现的通过将环孢菌素A同眼镜蛇毒毒素因子联合使用来进行治疗，或通过将具有类似作用方式的化合物联合使用来进行治疗，可使协调异种移植及同种异体移植的存活得到明显地提高。根据本专利技术的第一方面，本专利技术提供了一种包括补体抑制剂和有类似环孢菌素A活性的免疫抑制剂的药用制剂。因此，本专利技术的药用制剂至少包括两种成分。第一种成分是补体抑制剂。所说补体抑制剂可以防止补体激活或除去或消耗一种或多种补体成分。优选的补体抑制剂既可抑制补体激活的经典途径，也可抑制其旁路激活途径。因此，那些不论是通过抑制或除去或消耗等作用来阻断C3途径的补体抑制剂都是优先选用的。所以，可以认为抗C3的抗体(例如单克隆抗体)可用作本专利技术的补体抑制剂。其他适宜的补体抑制剂有可溶性衰变激活因子(DAF)和可溶性膜辅助因子蛋白(MCP)。最优先选用的补体抑制剂之一是眼镜蛇毒毒素因子。蛇毒毒素是最复杂的动物分泌物，其中含有大量具有不同药理和生化活性的物本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种包括补体抑制剂和有类似环孢菌素Ａ活性的免疫抑制剂的药用制剂。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：大卫詹姆斯格雷姆怀特，约翰逊拜尔冯登博加德，
申请(专利权)人：艾姆特兰有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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