所提供的２，４－和２，５－取代吡啶－Ｎ－氧化物是有效的纤维抑制剂和免疫抑制剂。上述这些化合物也适用于治疗胶原和类胶原物质代谢或胶原生物合成障碍疾患。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
抑制脯氨酸羟化酶和赖氨酸羟化酶的化合物由于影响胶原特异羟化反应，能选择性很强地抑制胶原的生物合成。在该过程中，结合于蛋白中的脯氨酸或赖氨酸被脯氨酸羟化酶或赖氨酸羟化所羟化。假如这个反应受到抑制剂的抑制，则形成无功能的羟化不完全的胶原分子，只有少量的这种胶原由细胞进入细胞间隙。另外，羟化不完全的胶原不能进入胶原基质中，而且很容易因蛋白质分解作用而被降解。由于这些作用，细胞外的胶原量总的说来要减少。因此，脯氨酸羟化酶抑制剂在治疗由于胶原贮留而产生的一系列症候群的疾病方面是适宜的物质。这些特别包括肺、肝纤维变性和皮肤纤维变性(硬皮病)以及动脉粥样硬化。众所周知，脯氨酸羟化酶受到已知的抑制剂如α，α′-二吡啶的抑制，导致由巨噬细胞生物合成胶原的抑制作用(W.Muler etal.，FEBS Lett.90(1978)，218;I mmunbiology 155(1978)，47)。因此，传统的补体活化途径发生了衰竭。所以，脯氨酸羟化酶抑制剂也可作为免疫抑制剂，例如用于免疫综合症方面。已知吡啶-2，4-和吡啶-2，5-二羧酸有效地抑制脯氨酸羟化酶(K.Majamau等，Eur.J.Biochem138(1984)239-245)。然而，在细胞培养中这些化合物作为抑制剂只有在很高浓度时才有效(Tschank，G.等，Biochem.J.238(1987)625-633)。DE-A3，432，094叙述了在酯基部分有1-6个碳原子的吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸二酯作为抑制脯氨酸羟化酶和赖氨酸羟化酶的药物。然而，这些低烷基二酯的缺点是，它们在机体内裂解成酸太快，在细胞的作用部位不能产生足够高的浓度，因而不宜作为药物应用。DE-A3，703，959，DE-A3，703，962和DE-A3，703，963叙述了吡啶-2，4-和吡啶2，5-二羧酸的酯/酰胺一般混合形式，高烷基二酯和二酰胺，这些化合物在动物模型上可有效地抑制胶原的生物合成。因此，DE-A3，703，959特别叙述了N，N-双(2-甲氧乙基)吡啶-2，4-二羧酰胺和N，N′-双(3-异丙氧丙基)吡啶-2，4-二羧酰胺的合成。在德车专利申请号P3826471.4和P3828140.6中提出了制备N，N′-双(2-甲氧乙基)吡啶-2，4-二羧酰胺的改良方法。德国专利申请号P3924093.2提出了新的N，N′-双(烷氧烷基)吡啶-2，4-二羧酸胺。德国专利申请号P4001002.3叙述了N，N′-(硝酰烷基)吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸胺用作抑制脯氨酸羟化酶和赖氨酸羟化酶的药物制剂。吡啶-2，4-和-2，5-二羧酰胺(Hirakata等，J.Pharm.Soc.Japan77(1957)0219和Haring等，Helv.37(1954)147，153)和吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸酰肼(Itai等，Bl.mation hyg.Labor.Tokyo，74(1956)115，117和Shiwohara等，Chem.High Polymers Japan，15(1958)839)都是已知的抗结核药。JP53/28175(78/28175)叙述了N，N-双(2-硝酰乙基)吡啶-2，4-和-2，5-二羧酰胺作为血管舒张作用的物质。现在意外的发现，下面式Ⅰ的2，4-和2，5-取代的吡啶-N-氧化物及其药用盐可有效地抑制动物模型的赖氨酸羟化酶和脯氨酸羟化酶。本专利技术涉及通式Ⅰ的2，4-和2，5-取代的吡啶-N-氧化物和药用盐，药用盐的式Ⅰ的化合物的R1和R2(相同或相异)不得是羧基、甲酯、乙酯及其酰二乙胺 其中R是-C(O)-X-R3，这里的X是O或N(R3′)-和R3是氢，C1-C12-烷基，C2-C12-烯基，C2-C12-炔基，非苯并稠合或苯并稠合的C5-C7-环烷基，芳基或杂芳基，这里提及的R3基团或未被取代或者被一个或多个相同或不同的基团R4所取代，这里R4是卤素，羟基，氰基，硝基，硝酰基，氨基，羧基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧羰基，C1-C4-烷基胺基或C1-C4-二烷胺基，吲哚基或苯基，吲哚基或苯基是未被取代或者是被卤素，硝基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基单一，双-或三取代，在多取代的情况下，取代基是相同的或不同的。或者假如X是-N(R3′)，R3则是-N(R5)(R6)，其中R5和R6(相同或不同)为氢，C1-C4-烷基，C1-C4-烷羰基或苯基以及R3′与R3含义相同，R3′和R3是相同或不同的基团或者R3′和R3一起与氮原子相结合形成式Ⅱ的基团 其中n是1-3，A是O，S，CH2或-N(R7)-，这里R7是氢，苯基，C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基或C2-C6-炔基，在这里所说的基团未被取代或者被苯基取代，对苯基来说，是未被取代或者被一个或多个相同或不同的下列取代基作单取代或多取代卤素，硝基，氰基，羧基，羟基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基和三氟甲基或者-N(R8)2，其中R8是氢或C1-C3-烷基或者-COOR8或者-CON(R9)2或CONHR7，其中R9的含意与R8同，或者这里的(R9)2是一个C4-C6-亚烷基链，在该亚烷基链里或者没有CH2基，或者有一个CH2基团不直接与氮原子相邻，氮原子可被O，S或N-R8取代或者这里R7是C1-C4-烷氧羰基或C3-C7-环烷基，其中R2的含意与R1同，基团R2和R1是相同或不同的，或R2仅存在4-位，R3或R4中之一是在5-位。本专利技术还涉及式Ⅰ的化合物及其药用盐用于生产抑制脯氨酸羟化酶和赖氨酸羟化酶的药物。最后，本专利技术还涉及式Ⅰ的化合物作为药物的用途。本专利技术特别涉及式Ⅰ的化合物用作纤维抑制剂和免疫抑制剂，也用于抑脯氨酸羟化酶和赖氨酸羟化酶，用于影响胶原和类胶原物质代谢或影响胶原生物合成。上述所有的烷基多于两个碳原子时可以是直链或支链。本专利技术还涉及式Ⅰ化合物的制备方法。本专利技术化合物的最简单制备方法是，在搅拌下，温度在-30和+40℃之间，最好是0°和25℃之间，在溶剂如氯代烃类如二氯甲烷，氯仿，三或四氯乙烯，苯或甲苯中，把氧化剂加到溶在上述溶剂的要氧化的吡啶化合物中，反应时间在30分钟和3天之间，所用氧化剂如过氧化氢或过酸如过乙酸，过氟代乙酸，过苯甲酸或间氯过苯甲酸。可用薄层层析测定反应是否完全。制备本专利技术的化合物最好用吡啶衍生物和氧化剂等摩尔量或氧化剂过量5倍。如果合适，也可将氨气导入反应液中，以消除过剩的过酸，滤集反应液中产物的沉淀物。如果合适，也可用提取或用如硅胶层析来处理产物，分离的产物可重结晶精制。在“E.Lingsberg吡啶及其衍生物，Interscience Publishers，New York，1961，Part 2，93”一书中也叙述了这种氧化方法的通法。用过氧化氢氧化法例如在“E.OchiaiJ.Org.Chem.18，534(1953)”中叙述了。不同吡啶衍生物的制备法所叙述的氧化作用发表在前面列举的专利技术中。可列举的这些专利有德国专利申请号为P3826471.4，3828140.6，3924093.2，4001002.3和DE-A-3，703，959，3，703，962和3，703，963。本专利技术式Ⅰ的化合物具有有本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ｉ的２，４－或２，５－取代的吡啶－Ｎ－氧化物及其药用盐的制备方法，药用盐中式Ｉ的化合物其Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］相同或不同，并且不得是羧基，其甲酯或乙酯及其二乙基酰胺，＊＊＊，（Ｉ）式Ｉ中，Ｒ↑［１］是－Ｃ（Ｏ）－Ｘ－Ｒ↑［３］ ，这里的Ｘ是Ｏ或Ｎ（Ｒ↑［３］）－和Ｒ↑［３］是氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］－烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］－链烯基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］－炔基，非苯并一稠合或苯并稠合的Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］－环烷基，芳基或杂芳基，此处提及的Ｒ ↑［３］基团是未被取代或被或多个相同或不同Ｒ↑［４］取代，这里Ｒ↑［４］是卤素，羟基，氰基，硝基，硝酰基，氨基，羧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧羰基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基胺或二烷基胺基，吲哚基或 苯基，这里的吲哚基或苯基是未被取代或者是被卤素，硝基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基单取代，二取代或三取代，在多取代的情况下，取代基是相同的或不同的。或假如Ｘ是－Ｎ（Ｒ↑［３］＇），则Ｒ↑［３］则是－Ｎ （Ｒ↑［５］）（Ｒ↑［６］），其中Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］相同或不同，是氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基羰基或苯基及Ｒ↓［３］＇含意与Ｒ↑［３］同，其中Ｒ↑［３］和Ｒ↑［３］相同或不同或者Ｒ↑［３］和 Ｒ↑［３］一起与氮原子相结合形成式Ⅱ的基团＊＊＊，（Ⅱ）其中ｎ是１－３和Ａ是Ｏ，Ｓ，ＣＨ↓［２］或－Ｎ（Ｒ↑［７］）－，这里Ｒ↑［７］是氢，苯基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－链烯基或Ｃ↓［２］－ Ｃ↓［６］－炔基，这里所提的这些基团是未被取代或者被苯基取代，苯基是未被取代或者被下面一组基团中选出的一个或多个相同或不同的取代基进行单取代或多取代：卤素，硝基，氰基，羧基，羟基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基和三氟甲基或者－Ｎ（Ｒ↑［８］ ）↓［２］Ｒ↑［８］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基或者被－ＣＯＯＲ↑［８］取代或者被－ＣＯＮ（Ｒ↑［９］）↓［２］或ＣＯＮＨＲ↑［７］，其中Ｒ↑［９］含意与Ｒ↑［８］同，或者（Ｒ↑［９］）↓［２］是Ｃ↓［４］－Ｃ↓［ ６］－亚烷链，在该亚烷链中或者没有ＣＨ↓［２］基，或者有一个未直接连于氮原子的ＣＨ↓［２］基，氮原子被Ｏ，Ｓ或Ｎ－Ｒ↑［８］取...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：埃柯哈德巴得，马丁比科尔，沃科马古泽勒浦卡尔，
申请(专利权)人：赫彻斯特股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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