公开了一类化合物，这类化合物是新型取代的哌啶且能抑制在动物和真菌中合成胆甾醇。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类新的取代的哌啶化合物，这类化合物能在哺乳动物和真菌中抑制胆甾醇的合成。在美国及大多数西方国家，血管疾病因对大脑、肾、肢和其它重要器官的作用，所以是发病和死亡的主要起因。在这方面，对于动脉硬化、动脉粥样硬化和脂沉积症(均与胆甾醇有关)已经知道不少。具体地说，有证据证明，在高血清胆甾醇和动脉粥样硬化发生率及其并发症之间有着互补关系。近年来，人们对降低血清胆甾醇含量特别关注。但是，某些研究表明，既使节制饮食，在血浆胆甾醇中胆甾醇也仅降低10-15%。所以，已经知道，进一步降低血清胆甾醇将需要其它理疗措施，包括生理抑制体内胆甾醇的合成。胆甾醇的酶催化生物合成是一个复杂的过程，要求总共25个反应步骤。反应途径可分为三步(1)乙酸转化为甲瓦龙酸;(2)甲瓦龙酸转化为角鲨烯;和(3)角鲨烯转化为胆甾醇。在胆甾醇生物合成的最后一步，通过氧化反应，即由角鲨烯单氧化酶(亦称作角鲨烯环氧化酶)的催化反应，角鲨烯转化为角鲨烯2，3-环氧化物。然后，角鲨烯2，3-环氧化物环化成羊毛甾醇，即形成的第一种甾醇。2，3-环氧角鲨烯环化为羊毛甾醇是动物中生物合成胆甾醇的关键反应。反应是由微粒体(microsomal)酶2，3-环氧角鲨烯羊毛甾醇-环化酶催化的〔见Taqlor，Frederick k.，Kandustch，AndrewA.，Gaqen，Apurba k.，Nelson James A.，Nelson，Sharon S.，Phirwa，Seloka，和Spencer，Thomas A.，著的“24，25-Epoxysterol Metabolism in Cultured Mammalian Cells and Repression of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Ruductase”，《生物化学杂志》，261，15039-15044(1986)〕。另外，近来报道，某些化合物(如烯丙基胺)起着真菌角鲨烯环选化酶有效抑制的作用。在整个世界，发现了真菌感染(海藻糖)。只有一少部分结构类化合物目前能满足现代化学疗法的治疗需要，因此，开发出新的活性物质类具有很主要的治疗重要性〔见Stutz，Anton著的“Allylamine Derivatives-A New Class of Active Substonce in Antifungal Chemotherapy”，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，26(1987)320-328〕本专利技术的化合物作为动物内角鲨烯环氧化酶抑制剂，据信通过抑制胆甾醇合成，能有效地治疗真菌感染。本专利技术涉及以下通式A的化合物及其药用盐 其中Y是-A-(Alk1)-D-(Alk2)-E-(Alk3)-CH3，式中A是-CH2-， ;D和E分别相互无关地是-CH2， ， 或一直键，条件是当D是选自 基的部分时，E不能是选自相同基团的部分，当D是选自 或 部分时，E不能是选自相同基团的部分;而且，当A是-CH(CF3)时，D和/或E不能是选自 ， 基团的部分;(Alk1)，(Alk2)和(Alk3)分别相互无关地是含0-5个碳原子、选择取代有1～3个甲基的直链亚烷基部分，条件是(Alk2)不能是有0个碳原子;或者，(Alk1)，(Alk2)和(Alk3)各相互无关地是含有2-6个碳原子的直链亚烷基部分、具有1～2个双键的直链烯基部分，且这些部分可选择取代有1～3个甲基;R1是下式基团 且位于哌啶环3-或4-位，其中R3是(C1-C4)低级烷基，R4和R5分别相互无关地是氢或(C1-C4)低级烷基，且n是0或整数1-3;R2是氢，羟基或(C1-C3)低级烷基;且R′，R″和R′′′分别相互无关地是氢或(C1-C4)低级烷基。本专利技术的优选方案是其中R1是下式基团的化合物 在本申请中所用的术语(a)亚烷基指的是亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基，亚戊基和亚己基;(b)亚烯基指的是沿其链上具有1或2个双键的上述亚烷基;(c)(C1-C3)低级烷基指的是甲基，乙基，丙基，异丙基;(d)(C1-C4)低级烷基指的是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基和叔丁基。还有，在本申请中所用的、R2表示的取代基除了不能在由R1占据的位置外，可以是在哌啶环的2-6位的任何位置上。在哌啶环上可具有3个以下的这样的独立的取代基(其中取代基不为氢)。一般来说，本专利技术的化合物是按以下方法制备的。所有本专利技术最终产物的合成都是从以下详细介绍的中间体A的合成开始的。制备3-和4-取代的哌啶中间体反应方案A所示的中间体A(其中R1和R2定义如上)可按以下方法制备。反应方案A 首先，进行Wittig反应，其中合适的膦酸烷基酯1(式中n是0或整数1-3，且R3是(C1-C4)低级烷基)与3-或4-哌啶酮反应成中间体-取代的哌啶3。化合物1和2既可以是市售品，也可以通过本领域公知的技术容易地制备。哌啶2在N-位上有一保护基(PG)。合适的保护基是本领域公知的，包括但不限于苄基、苄氧基、对甲氧基苄基、以及其它保护基。应选择膦酸烷基酯1，以便R3和n具有与最终产物中所需定义相同的定义。不用说，尽管由结构式1表示的膦酸烷基酯是三乙基酯，但也可以使用其它烷基酯，如甲基、丙基或异丙基酯，而且不应受此限制。将膦酸烷基酯1溶解在四氢呋喃(THF)之类的无水质子惰性溶剂中，溶剂中加入了约等摩尔量的正丁基锂的己烷溶液或类似的碱试剂，温度为低温(-78℃)。以与膦酸烷基酯1约等摩尔比，往反应混合物中滴加合适的哌啶酮2的四氢呋喃溶液。选择哌啶酮2，以便羰基氧的位置与最终产物所需的取代位置相同，即3-或4-位。使反应升到室温，且最好在氩之类的惰性气氛下进行。中间体3可从溶液中分离出，并用本领域公知的技术纯化。例如，可以用氯化铵的饱和溶液稀释反应混合物，用10%氢氧化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，和蒸发，得到一种粗油。粗油可通过本领域公知的技术(如色谱法)纯化。然后，按后面两步将纯化的中间体-取代的哌啶3还原成中间体A(其中R1定义如上)。该还原反应取得三个结果键合到哌啶上的碳双键被氢化;端酯被还原成-CH2OH;和从哌啶环的氮上裂解保护基。中间体3先通过用盐酸的甲醇饱和溶液处理转化成相应的酸加成盐，然后例如除去溶剂。还原反应是按本领域公知的技术进行的。例如，将残余物溶于无水乙醇中，然后转移到Parr氢化烧瓶中。加入催化量的10%钯(Pd/C)并将容器充入氢气达50psi。摇动几小时之后，例如通过C-盐过滤出催化剂，并真空除掉溶剂。除去溶剂之后，残余物用10%氢氧化钠溶液中和。所得产物用本领域公知的技术萃取。例如，用乙醚萃取水相，萃取液用硫酸镁干燥。真空脱除溶剂之后得到一种油，然后将该油溶解在无水四氢呋喃中，并用过量氢化铝锂(LAH)处理。通过本领域公知的技术将反应急冷(例如按Fieser & Fieser第一卷584页介绍的方法)，除掉溶剂后得到的油用本领域公知的技术纯化。例如，采用硅胶色谱法，使用25%乙酸乙酯∶己烷溶液，然后用20%甲醇∶氯仿溶液作洗脱液纯化这种油。浓缩甲醇∶氯仿组分得到所需产物-中间体A。反应方案Ⅰ按照以下反应本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式的化合物及其药用盐：其中Ｙ是－Ａ－（ＡｌＫ↓［１］）－Ｄ－（ＡｌＫ↓［２］）－Ｅ－（ＡｌＫ↓［３］）－ＣＨ↓［３］，式中Ａ是－ＣＨ↓［２］－，＊＊＊；Ｄ和Ｅ各相互无关地是－ＣＨ↓［２］－，＊＊＊或一直键，条件是当Ｄ是选自－ＣＨ↓［２ ］－Ｎ－或－Ｎ－的部分时，Ｅ不能选自相同基团部分；当Ａ是－ＣＨ（ＣＦ↓［３］）时，Ｄ和／或Ｅ不能选自＊＊＊；（ＡｌＫ↓［１］），（ＡｌＫ↓［２］）和（ＡｌＫ↓［３］）各相互无关地是含０－５个碳原子的直链亚烷基部分，且视情况可取代有１－３个以下的甲基，条件是ＡｌＫ↓［２］具有０个碳原子；或者，（ＡｌＫ↓［１］），（ＡｌＫ↓［２］）和（ＡｌＫ↓［３］）各相互无关地是含２－６个以下碳原子的直链亚烷基部分，具有１－２个双键的直链亚烯基部分，且视情况可取代有１－３个甲基；Ｒ′是下式 基团：＊＊＊且位于吡啶环的３或４位，式中Ｒ↓［３］是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）低级烷基，Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］各相互无关地是氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）低级烷基，ｎ是０或整数１－３；Ｒ↓［２］是氢，羟基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４ ］）低级烷基；以及Ｒ′，Ｒ″和＊各相互无关地是氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）低级烷基。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：詹R迈克卡西，巴L查罗地，马W完那马克，
申请(专利权)人：默里尔多药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。