含稠环吡啶基哌嗪衍生物的抗精神病药的制备方法技术

双取代１，４－哌嗪衍生物，其中一个取代基属于双环类呋喃－，吡咯－，环戊二烯－，或噻吩－稠吡啶杂环系统，另一个取代基是与环状酰亚胺杂环连接的亚烷基链，如氮杂螺环［４．５］癸二酮，二烷基戊二酰亚胺，噻唑烷二酮，丁二酰亚胺，以及吗啉－２，６－二酮；或者是苄基醇基团。这些化合物具有有效的抗精神病作用和对抗５－羟色胺作用，如４－［４－［４－（４－呋喃并［３，２－Ｃ］吡啶基）－１－哌嗪基］－丁基］－３，５－吗啉二酮。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
概括地说，本专利技术系关于具有药物和生物作用特点的杂环类碳化合物以及它们的制备和应用。具体说，本专利技术系关于1，4-二取代哌嗪衍生物，其中一个取代基是含有呋喃-，吡咯-，环戊二烯-和噻吩-并吡啶环系的双环类稠杂环系统，另一个取代基是亚烷基链，最好是亚丁基链，其末端带有环状酰亚胺环或者苄醇基团。这些末端基团类型的例子记述如下 过去十五年中已经出现了大量有关的技术，其中很多来自Bristol-Myers公司的研究机构。与中枢神经系统作用有关的相应化合物以下列一般结构式(1)表示 其中alk是连接哌嗪环和环酰亚胺基团的亚烷基链，B是带有可选择取代基的杂环。Wu等在美国专利3，717，634和3，907，801以及他发表的有关论文〔J.Med.Chem.，15，447-479(1972)〕中，介绍了各种氮杂螺环〔4.5〕-癸二酮类抗精神病化合物，其中B代表各种单环杂环如吡啶，嘧啶或三嗪，它们都带有可选择的取代基。Temple，yevich和Lobeck在美国专利 4，305，944中报告，氮杂螺环〔4.5〕癸二酮类具有安定作用的化合物，其中B是3-氰基吡啶-2-基或者3-甲氧基吡啶-2-基。Temple，yevich和Lobeck在美国专利4，361，565中报告了具有安定作用的二烷基戊二酰亚胺化合物，其中B是3-氰基吡啶-2-基，其吡啶环上带有另一个可选择的取代基。Temple和yeager在美国专利4，367，335和4，456，756中报告了噻唑烷二酮类和螺环噻唑烷二酮类抗精神病药，其中B是2-吡啶环，环上或者未取代，或者带有一个氰基取代基。Temple和yevich在美国专利4，411，901和4，452，799中报告的抗精神病化合物具有各种环酰亚胺基团和苄醇基团，其中B是苯并异噻唑或者苯并异噁唑环系。还应当注意下列未决申请专利。于83年9月12日在美国申请的顺序号531，519，并且现在已被许可的申请中，New和Yevich公开了具有抗精神病作用的丁二酰亚胺和邻苯二甲酰亚胺类化合物，并且提出权利要求，其中B是2-嘧啶环。这些化合物具有抗焦虑作用。Yevich和Lobeck于1984年12月18日在美国申请的顺序号583，309的申请中，报告了一系列具有抗精神病作用的1-氟苯基碳酰基-，醇基-，缩酮-，丙基-4-(2-嘧啶基)哌嗪衍生物。最后，New，Yevich和Lobeck于1985年1月16日在美国申请的顺序号691，952的申请中，公开了一系列抗精神病化合物，它们含有多种环状酰亚胺基团，其中B是单取代或者双取代的吡啶环系，并且提出了权利要求。一般来说，以上列出的作用于精神病系统的化合物与本专利技术的化合物有关，但是根据结构式1中基团B的不同，仍然可以将它们从结构上区别开来。从根本上看，上列技术中的化合物，B通常是单环芳香杂环，仅有的双环系统例子是稠合的苯并杂环，即苯并异噻唑或苯并异噁唑环系。根据这一点，可以将上述化合物与本专利技术的化合物区别开来。在本专利技术中，B包含不同类别的稠合杂环，即呋喃-，吡咯-，环戊二烯-，或噻吩并吡啶环系。本专利技术化合物，在药理上根据抗精神病作用特性和副作用也可以与上列技术中的化合物区别开来。在这方面，本专利技术的化合物具有对抗5-羟色胺的选择性抗精神病(神经安定)作用。特别奇妙的是，它们对多巴胺受体的亲和力低，这与上述先有技术中的抗精神病药正好相反。在这方面，本专利技术的化合物在药理上与非典型的标准神经安定药氯氮平(2)有几分相似之处。至于(2)请参看默克索引，第10版(1983)，第344页及所列出的参考文献。 显而易见，氯氮平属于二苯并二氮杂 类抗精神病药，它在结构上与本专利技术的化合物系列没有多少关系。而且，本专利技术的化合物不会引起有害的锥体外症候群，而目前使用的抗精神病药物长期服用后常常产生这种有害副作用。而且，选自本专利技术各系列的化合物经动物模型证明，能够逆转服用标准神经安定药三氟拉嗪引起的木僵症。本专利技术最主要的方面，是关于具有神经安定(抗精神病)作用的以结构式Ⅰ化合物及其药学上可接受的酸加成盐为特征的哌嗪衍生物 在结构式Ⅰ中，Z代表以下的基团。 对于基团(a)，R3和R4各选自氢，含1～4个碳原子的烷基，或者R3和R4一起取为含3～6个碳原子的亚烷基链。对于基团(b)，R5和R6各选自氢，含1～4个碳原子的烷基，A取代的苯基(A是氢或卤素原子)，或者R5和R6一起取为亚丁基链;W可以是S(硫原子)或CH2(亚甲基)。对于基团(C)，V是氧或硫原子。对于基团(d)，G选自氢，含1～4个碳原子的烷基，含1～4碳原子的烷氧基或卤素，m等于1～4，U是C＝O或者SO2。另外，在结构式Ⅰ中n＝2～4，但须当Z等于(e)时，n＝3;R1选自氢，含1～4个碳原子的烷基;或者X或者Y各选自CH2，O，S，或NR7，但须以Y或X中之一总是等于＝CH-为条件;R2选自氢，含1～4个碳原子的烷基，含1～4个碳原子的烷氧基，含1～4个碳原子的烷硫基，卤素和羟基;R7是氢或含1～4个碳原子的烷基。C1～4的规定也可以用术语“低级”表示。优先选用的化合物类型包括结构式Ⅰ化合物，其中Z可以是基团(a);基团(b)，R5和R6一起作为亚丁基链，W是硫原子;基团(c)，其中V是氧原子;基团(e)。对这些优先选用的类型，Y或者是氧原子或者是硫原子，X是次甲基(＝CH-);n＝4，除非当Z等于(e)时n＝3;R2是氢。有二类最优先选用的化合物。对于其中Y是氧原子的一类化合物，Z或者是(a)，或者是(c)，其中V是氧原子，或者是(e)。对于其中Y是硫原子的一类化合物，Z或者是(a)，或者(b)，或(e)。本专利技术所述药学上能接受的酸加成盐，是指该盐的阴离子对于该药的毒性或者药理作用不产生明显影响，因此，这些盐类在药理上与结构式Ⅰ化合物的碱等效。这些盐类通常优选供医用。在某些情况下，它们具有使药物更加适于制剂配方的物理性质。这类性质可能是溶解度，没有吸湿性，与制备片剂有关的可压缩性，与共同用于制剂的其它成分的可配伍性。这些盐类的常规制法是将结构式Ⅰ的碱基与一种所选择的酸混合，最好通过溶液状态接触，使用过量常用惰性溶剂，例如乙醚，苯，乙醇，乙酸乙酯，乙腈和水。这种盐类也可以用本文详述的并且任何熟悉这种技术的专业人员可用的任何其它标准方法制备。采用的一些有机酸的实例是马来酸，乙酸，酒石酸，丙酸，反丁烯二酸，羟乙磺酸，丁二酸，棕榈酸，环己烷氨基磺酸，三甲基乙酸等羧酸，有用的无机酸可以是氢卤酸，例如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸等等。也将会了解，本专利技术可以认为包括有关的任何立体异构体，例如，当Z含有不对称碳;如Z为(e)时，当Z为(b)时也可能存在。应用懂这门技术的专业人员熟悉的各种方法可以完成单个立体异构体的分离。本专利技术的化合物是具有抗精神病作用的有用药物。在这方面，它们在无毒的剂量下显示选择性中枢神经系统作用，特别是抗精神病(神经安定)药物的作用。正如其它已知的抗精神病药物一样，具有结构式Ⅰ的化合物在用体内和体外标准药理试验系统进行研究时产生一定的反应，而我们知道这些试验系统与人的急性和慢性精神病症状的减轻具有密切的联系。为了对本专利技术化合物抗精神病作用和专一性进行再细分类，采用了体外中枢神经系统受体键合方法学的本文档来自技高网...

【技术保护点】
适于哺乳动物宿主全身给药的按剂量单位形式的药用组合物的制备方法，它包括将药物载体和大约１－５００毫克选自式Ｉ化合物及其药用酸加成盐的有效化合物进行混合，＊＊＊其中Ｚ选自下列基团：＊＊＊其中Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］分别选自氢，低 级烷基，或者在一起取为含３到６个碳原子的亚烷基链；＊＊＊其中Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］分别选自氢，低级烷基，Ａ－取代的苯基（Ａ是氢或卤素），或者Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］在一起取为亚丁基链，Ｗ可以是硫原子或者亚甲基，＊＊＊其中Ｖ是氧 或硫；＊＊＊其中Ｇ选自氢，低级烷基，低级烷氧基，或卤素，ｍ是整数１－４，Ｕ是羰基（Ｃ＝０）或磺酰基（ＳＯ↓［２］）；以及＊＊＊ｎ是整数２－４，但是当Ｚ是（ｅ）时，ｎ须是３；Ｘ或者Ｙ分别选自ＣＨ↓［２］Ｏ，Ｓ，或ＮＲ↑［７ ］，但余下的Ｘ或者Ｙ必须总是＝ＣＨ－；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［７］分别选自氢或低级烷基，以及Ｒ↑［２］选自氢，低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，卤素和羟基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：姆斯斯蒂瓦特纽，约瑟夫P伊维克，
申请(专利权)人：布里斯托尔米尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]