氟化氯霉素药物组合物制造技术

公开了一种兽用注射药物组合物，它含有氟化氯霉素、Ｎ－甲基－２－吡咯烷酮、聚乙二醇和减粘剂。该组合物具有化学和物理稳定性，呈现恒定的血药浓度，不产生不良副作用。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有氟化氯霉素(florfenicol)作为活性成分的药物组合物，特别是涉及含有高浓度氟化氯霉素的注射用组合物。氟化氯霉素(D-(苏型)-1-对甲磺酰苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-丙醇)是已知抗菌剂，可用于兽医学目的。当治疗大动物时，有时期望施用含有高浓度氟化氯霉素的组合物。那么，如此大剂量施用的氟化氯霉素最好应该能显示出恒定的血药浓度，并且在长时间内保持其活性。氟化氯霉素水溶性差(约1.3mg/ml)，由于按治疗剂量给药所需体积很大，要配制其浓缩水溶液注射液是不现实的。在许多药用有机溶剂中，氟化氯霉素的溶解度也很低，这些溶剂的例子有1，2-丙二醇、甘油、苯甲醇等。氟化氯霉素一般可溶于非质子性极性溶剂，例如N-甲基-2-吡咯烷酮或2-吡咯烷酮，然而，在用于肌肉注射时，这些溶剂的浓度高于30%时会引起注射部位发炎和组织损伤。已发现利用包含下列组分的新组合物可提供稳定的氟化氯霉素注射用组合物10-50%(重量)氟化氯霉素;10-65%(重量)吡咯烷酮类溶剂;5-15%(重量)减粘剂;5-40%(重量)聚乙二醇。这种新组合物在长时间内保持恒定的血药浓度并且表现出良好的物理和化学稳定性。附图说明图1解释单次肌肉注射20mg/kg的剂量之后，小牛血清中氟化氯霉素的浓度。氟化氯霉素呈现抗菌活性，可用于兽药(Merk Index，11th Edition，No.4042)。美国专利4，235，892叙述了该化合物及其制备方法，该专利在此列为参考。本专利技术制得了一种新组合物，在该组合物中，氟化氯霉素以较高的浓度存在于一种独特的有机溶剂系统中，该有机溶剂系统由一种吡咯烷酮类溶剂(例如2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮)、聚乙二醇和一种减粘剂组成。本专利技术组合物可包含10-50%，优选20-40%(重量)的氟化氯霉素。可用于本专利技术的吡咯烷酮类溶剂包括2-吡咯烷酮和N-甲基-2-吡咯烷酮。优选溶剂为N-甲基-2-吡咯烷酮。本专利技术组合物中吡咯烷酮类溶剂的重量可占组合物总重量的10-65%。在给牛进行肌肉注射时，N-甲基-2-吡咯烷酮溶剂含量超过30%(重量)的组合物会造成注射部位发炎和组织损伤。本专利技术组合物所用的聚乙二醇包括平均分子量为200-400的聚乙二醇，优选聚乙二醇的平均分子量约为300，也称为PEG300。本专利技术组合物中聚乙二醇的量为5-45%，优选30-40%(重量)。由于本专利技术组合物中固体氟化氯霉素含量高，需要加入减粘剂以制得一种可用于注射的产品。本专利技术所用减粘剂的例子包括乙醇和丙二醇，优选的减粘剂是丙二醇。本专利技术组合物中减粘剂的用量为组合物重量的5-15%，优选10-15%。将吡咯烷酮类溶剂、减粘剂与约90%的聚乙二醇组分混合，然后将氟化氯霉素溶解在该溶液中，并用剩余的聚乙二醇调整体积，所得澄清溶液经过滤灭菌，由此很容易制得本专利技术组合物。本专利技术组合物所显示出的理想特性可使氟化氯霉素以比较高的浓度施用。该组合物具有理想的粘度特征，因此可在很宽的温度范围保持良好的可注射性并易于处理，例如通过灭菌滤膜的流速适宜。该组合物还具有物理和化学稳定性，如，在2℃-30℃下贮存时，该组合物可稳定并保持其特性至少两年。该组合物可在长时间内提供有治疗作用的血药浓度，还表现出可接受的组织耐受性。下列实施例详细阐述了本专利技术。在不偏离本公开的目的和意图的前提下，可以进行各种改进，这对本领域技术人员是显而易见的。实施例1由下列成分配制注射液成分 重量/ml氟化氯霉素 300mgN-甲基-2-吡咯烷酮 250mg丙二醇 150mg聚乙二醇300 加至1ml该溶液按下述程序配制将N-甲基-2-吡咯烷酮、丙二醇和占所需量约90%的聚乙二醇300充分混合，然后将氟化氯霉素溶解在该混合物中。用剩余的聚乙二醇300调整体积，并将澄清溶液过滤灭菌。对牛以20mg/kg氟化氯霉素的单次剂量肌肉注射上述制剂，所得血清药物浓度如下浓度(最大) 3.86μg/ml浓度(12小时) 1.94μg/ml浓度(24小时) 1.03μg/ml实施例2由下列成分配制注射液成分 重量/ml氟化氯霉素 300mgN-甲基-2-吡咯烷酮 250mg乙醇 100mg聚乙二醇300 加至1ml该溶液按下述程序配制将N-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇和占所需量约90%的聚乙二醇300充分混合，然后将氟化氯霉素溶解在该混合物中。用剩余的聚乙二醇300调整体积，将澄清溶液过滤灭菌。实施例3由下列成分配制注射液成分 重量/ml氟化氯霉素 300mgN-甲基-2-吡咯烷酮 350mg丙二醇 150mg聚乙二醇300 加至1ml该溶液按实施例1所述方法配制。对牛以20mg/kg氟化氯霉素的单次剂量肌肉注射上述制剂，所得血清药物浓度如下浓度(最大) 5.80μg/ml浓度(12小时) 1.80μg/ml浓度(24小时) 0.60μg/ml实施例4由下列成分配制注射液成分 重量/ml氟化氯霉素 300mgN-甲基-2-吡咯烷酮 350mg乙醇 100mg聚乙二醇300 加至1ml该溶液按实施例2所述方法配制。权利要求1.一种制备兽医用药物组合物的方法，该组合物包含10-50%(重量)氟化氯霉素；10-65%(重量)吡咯烷酮类溶剂；5-15%(重量)减粘剂；5-40%(重量)聚乙二醇；该方法包括将吡咯烷酮类溶剂和减粘剂与大约90%的聚乙二醇组分混合，然后将氟化氯霉素溶于所得到的混合物中，用其余的聚乙二醇调整体积，过滤灭菌。2.权利要求1的方法，其中吡咯烷酮类溶剂选自2-吡咯烷酮和N-甲基-2-吡咯烷酮。3.权利要求2的方法，其中吡咯烷酮类溶剂为N-甲基-2-吡咯烷酮。4.权利要求1的方法，其中聚乙二醇的平均分子量在200和400之间。5.权利要求4的方法，其中聚乙二醇的平均分子量为300。6.权利要求1的方法，其中减粘剂选自乙醇和丙二醇。7.权利要求6的方法，其中减粘剂为丙二醇。8.权利要求1的方法，其中使用下列成分重量/ml 成分300mg 氟化氯霉素250mg N-甲基-2-吡咯烷酮150mg 丙二醇加至1ml 聚乙二醇300全文摘要公开了一种兽用注射药物组合物，它含有氟化氯霉素、N-甲基-2-吡咯烷酮、聚乙二醇和减粘剂。该组合物具有化学和物理稳定性，呈现恒定的血药浓度，不产生不良副作用。文档编号A61K31/165GK1059276SQ9110850公开日1992年3月11日 申请日期1991年8月28日 优先权日1990年8月29日专利技术者H·M·阿佩利安, D·科芬-比奇, A·S·哈格 申请人:先灵公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备兽医用药物组合物的方法，该组合物包含：　　１０—５０％（重量）氟化氯霉素；　　１０—６５％（重量）吡咯烷酮类溶剂；　　５—１５％（重量）减粘剂；　　５—４０％（重量）聚乙二醇；　　该方法包括：将吡咯烷酮类溶剂和减粘剂与大约９０％的聚乙二醇组分混合，然后将氟化氯霉素溶于所得到的混合物中，用其余的聚乙二醇调整体积，过滤灭菌。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：HM阿佩利安，D科芬比奇，AS哈格，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]