用作药物的４－取代的呱啶类制造技术

结构式（Ⅰ）化合物及其盐，（ＣＪ－［２］）－［ｎ］Ａ（ＣＨ－［２］）－［ｍ］Ａｒ制备所说化合物，含它们的药物组合物的方法及它们在治疗中的用途，特别是用作钙阻滞剂。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及4-取代哌啶衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物及它们的治疗上的作用。为此，本专利技术首先提供结构(Ⅰ)化合物及其盐 (Ⅰ)其中R是C1-8烷基(苯基)P，C2-8链烯基(苯基)P，C2-8炔基(苯基)P，C3-8环烷基或C1-8烷基C3-8环烷基;P是0至2;n是0至6;A是键，氧，硫或NR1;R1是氢，C1-8烷基或苯基C1-4烷基;m是0至3;Ar是芳基或杂芳基，其中每一个都可以任意地被取代。适宜地，R是C1-8烷基(苯基)P，C2-8链烯基(苯基)P，C2-8炔基(苯基)P，C3-8环烷基或C1-8烷基C3-8环烷基。当然，烷基环烷基，烷基苯基，链烯基苯基和炔基苯基基团分别通过烷基，链烯基，炔基部分与哌啶氮原子相连。优选R是C1-8烷基(苯基)P，其中P是0或1，即C1-8烷基，如n-戊基，或苯基C1-8烷基如苯基丙基，或R是C2-8链烯基(苯基)P，其中P是1，如肉桂基。适宜地，n是0至6，优选n是0至3;最优选n是2或3。适宜地，m是0至3，优选m是0或1，最优选m是0。适宜地，A是键，氧，硫或NR1;优选A是氧或硫;最优选A是氧。当A是氧时，优选n是2且m优选是0。适宜地，Ar是任意取代的芳基或杂芳基;优选Ar是任意取代的芳基。适当的芳基包括例如多至10个碳原子的不饱和单环和不饱和或部分饱和的双环体系，例如苯基，萘基和四氢合萘基。优选任意取代的苯基环。适当的取代苯基环包括被C1-2亚烷基二氧基如3，4-亚甲基二氧基所取代的苯基环，或被1至3个选自下述基团的取代基所取代的苯基环卤素，C1-4烷氧基，硝基，SC1-4烷基，NR2R2(其中每个R2基可以是H或C1-4烷基)，OCF3，C1-6烷基，三氟甲基，CN，任意取代的苯基，任意取代的苯基C1-4烷基和任意取代的苯基C1-4烷氧基。优选苯基环被一或二个取代基所取代，尤其被单卤，三氟甲基，未取代苯基或未取代苯基C1-4烷氧基所取代，或被两个氯原子所取代，特别在环的3和4位上。适当的任意取代苯基C1-4烷基包括例如苄基。适当的任意取代苯基C1-4烷氧基包括例如苄氧基。上述任意取代苯基，苯基C1-4烷基和苯基C1-4烷氧基的适当的取代基包括例如卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，硝基和三氟甲基。适当的杂芳环包括例如含至少一个杂原子，多至10个碳原子的不饱和单环和不饱和或部分饱和双环体系，例如吡啶基，噻吩基，喹啉基，四氢喹啉基和咪唑基环。杂芳环通过碳原子或通过杂原子例如氮原子连到结构(Ⅰ)的剩余部位上。上述杂芳环的适当的取代基包括例如选自卤素，C1-4烷基和C1-4烷氧基的1至3个取代基。存在于结构式(Ⅰ)化合物中的烷基，单独或作为另一基团的一部分，可是直链或支链的。应该注意，化合物(Ⅰ)的盐用作医药时应是药用可接受的。药用可接受的盐的例子包括无机和有机酸加成盐加氢氯化物，氢溴化物，硫酸盐，磷酸盐，醋酸盐，富马酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，草酸盐，或类似的药用可接受无机或有机酸加成盐。其他非药用可接受的盐例如可用作中间体，并包括在本专利技术范围内。本专利技术的特例化合物包括4--1-戊基哌啶草酸盐，4--1-戊基哌啶氢氯化物，4--1-戊基哌啶氢氯化物，4--1-戊基哌啶氢氯化物，4-(2-苯氧基乙基)-1-戊基哌啶氢氯化物，4--1-戊基哌啶氢氯化物，4--1-戊基哌啶氢氯化物，4--1-肉桂基哌啶草酸盐，4-(4-氟苄氧基)-1-戊基哌啶草酸盐，4--1-戊基哌啶氢氯化物，4--1-戊基哌啶草酸盐，4--1-肉桂基哌啶草酸盐，4--1-(3-苯基丙基)哌啶氢氯化物，4--1-庚基哌啶氢氯化物，1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶草酸盐，4--1-戊基哌啶氢氯化物，4--1-戊基哌啶氢氯化物，4--1-戊基哌啶氢氯化物，4--1-(3-苯基丙基)哌啶氢氯化物，1-环丙基甲基-4-哌啶草酸盐。应该注意，结构式(Ⅰ)化合物可从含有一个或多个不对称中心。这样的化合物以光学异构体(对映体)形式存在。纯对映体，外消旋混合物(各对映体分别占50%)和两者的不等混合物均包括在本专利技术范围内。再者，所有可能的非对映形(纯对映体和其混合物)均包括在本专利技术范围内。本专利技术化合物可以用类似于本
的已知方法制备。因而，本专利技术进一步提供了制备结构式(Ⅰ)化合物的方法，它包括(a)对式中A是O，S或NR1的结构式(Ⅰ)化合物，使结构式(Ⅱ)的化合物 (Ⅱ)其中R和n如结构式(Ⅰ)所述，A1是O，S或NR1，与式L(CH2)mAr化合物反应，其中m和Ar如结构式(Ⅰ)所述，且L是离去基团;(b)对式中A是O，S或NR1的结构式(Ⅰ)化合物，使结构式(Ⅲ)化合物 (Ⅲ)其中n和R如结构式(Ⅰ)所述，L1是亲核试剂可置换基团，与结构式HA1(CH2)mAr化合物反应，其中m和Ar如结构式(Ⅰ)所述，且A1如结构式(Ⅱ)所述;或(c)对式中A是NR1的结构式(Ⅰ)化合物，使结构式(Ⅳ)的化合物还原 (Ⅳ) n，m，R和Ar如结构式(Ⅰ)所述;(d)对式中A是键的结构式(Ⅰ)化合物，使结构式(Ⅴ)化合物 (Ⅴ)(其中R，L1，n和m如上定义)与结构式X1Ar化合物反应，其中Ar如结构式(Ⅰ)所述，X1是碱金属;(e)将R基团引入式(Ⅵ)化合物 (Ⅵ)使用与RL2化合物反应的方法，其中L2是离去基团;(f)还原式(Ⅶ)化合物 (Ⅶ)其中R5是C1-7烷基(苯基)P，C2-7链烯基(苯基)P，C2-7炔基(苯基)P或1-7烷基C3-8环烷基;(g)还原结构式(Ⅷ)化合物 (Ⅷ)其中R，A，Ar，m和n如上文定义，X 是抗衡离子;并此后任意形成盐。在方法(a)中，结构式(Ⅱ)化合物与化合物L(CH2)mAr之间进行反应的条件取决于基团L的性质。例如，当L是卤素或磺酸(如甲苯磺酸或甲磺酸)残基时，反应于标准条件下在溶剂中，任意地在碱存在下进行。当氟代芳基F-Ar用于方法(a)时，反应在强碱如氢化钠存在下，在惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺中完成。优选芳基被活性基团如CF3或NO2取代。结构式(Ⅲ)化合物与结构式HA1(CH2)mAr化合物之间进行反应的条件取决于L1和A的性质。例如，当L1是羟基，m是O和A1是氧或硫时，反应在偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦存在下进行。这样的反应被已知为Mitsunobu反应(如Synthesis1981，1，中所述)。另一方面，离去基团L1可以例如是卤原子或磺酰氧基，例如甲磺酰氧基或P-甲苯磺酰氧基。在这种情况下，反应可在溶剂存在或不存在下，在0至200℃温度范围下完成。结构式(Ⅳ)化合物的还原可用本
已知的方法完成，例如使用还原剂如氢化铝锂。结构式(Ⅳ)化合物可方便地制备(例如如下所述)并在“一釜”反应中还原，不需分离化合物(Ⅳ)本身。结构式(Ⅴ)化合物和结构式X1Ar化合物之间的反应在本
熟知的形成碳-碳键的标准条件下进行。按照方法(e)，结构式(Ⅵ)化合物与RL2之间的反应可用一般方法，如在有机溶剂如二甲基甲酰胺中进行。离去基团L2可以是例如卤化物，如溴化物或氯化物，酰氧基，如乙酰氧基或氯乙酰氧基或磺酰氧基，如甲磺酰氧基或P-甲苯磺酰氧基。当L2是卤化物时，反应优选在弱碱如碳酸钾存在下进行，当L2是磺酰本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备结构式（Ｉ）化合物或其盐的方法＊＊＊（Ｉ）其中Ｒ是Ｃ↓［１－８］烷基（苯基）Ｐ，Ｃ↓［２－８］链烯基（苯基）Ｐ，Ｃ↓［２－８］炔基（苯基）Ｐ，Ｃ↓［３－８］环烷基或Ｃ↓［１－８］烷基Ｃ↓［３－８］环烷基；Ｐ是０至 ２；ｎ是０至６；Ａ是键，氧，硫或ＮＲ↑［１］；Ｒ↑［１］是氢，Ｃ↑［１－８］烷基或苯基Ｃ↑［１－４］烷基；ｍ是０至３；Ａｒ是芳基或杂芳基，其中每一个可被任意取代，本方法包括：（ａ）对式中Ａ是Ｏ，Ｓ或ＮＲ↑［１］的结构 式（Ｉ）化合物，使结构式（Ⅱ）化合物：＊＊＊（ＩＩ）其中Ｒ和ｎ如结构式（Ｉ）所述，且Ａ↑［１］是Ｏ，Ｓ或ＮＲ↑［１］，与结构式Ｌ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ａｒ化合物反应，其中ｍ和Ａｒ如结构式（Ｉ）所述；（ｂ）对式中Ａ是Ｏ，Ｓ或ＮＲ ↑［１］的结构式（Ｉ）化合物，使结构式（Ⅲ）化合物；＊＊＊（ＩＩＩ）其中ｎ和Ｒ如结构式（Ｉ）所述且Ｌ↑［１］是能被亲核试剂置换的基团，与结构式ＨＡ↑［１］（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ａｒ化合物反应，其中ｍ和Ａｒ如结构式（Ｉ）所述，Ａ↑［ １］如结构式（Ⅱ）所述；或（ｃ）对式中Ａ是ＮＲ↑［１］的结构式（Ｉ）化合物，使结构式（Ⅳ）化合物进行还原：＊＊＊（ＩＶ）其中Ｒ↑［４］代表－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｎ（Ｒ↑［１］）＊＊＊（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ－１］Ａｒ或－（ＣＨ ↓［２］）↓［ｎ－１］＊＊＊（Ｒ↑［１］）（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ａｒ，基团，ｎ，ｍ，Ｒ和Ａｒ如结构式（Ｉ）所述；（ｄ）对式中Ａ是键的结构式（Ｉ）化合物，使结构式（Ｖ）化合物，＊＊＊（Ｖ）（其中Ｒ，Ｌ↑［１］，ｎ和ｍ如上文所 定义）与结构式ｘ↑［１］Ａｒ化合物反应，其中Ａｒ如结构式（Ｉ）所述，ｘ↑［１］是碱金属；（ｅ）将Ｒ基团引入式（Ⅵ）化合物：＊＊＊（Ⅵ）使用与ＲＬ↑［２］化合物反应的方法，其中Ｌ↑［２］是离去基团；（ｆ）还原式（Ⅶ）化合物：＊ ＊＊（ＶＩＩ）其中Ｒ↑［５］是Ｃ↓［１－７］烷基（苯基）Ｐ，Ｃ↓［２－７］链烯基（苯基）Ｐ，Ｃ↓［２－７］炔基（苯基）Ｐ或Ｃ↓［１－７］烷基Ｃ↓［３－３］环烷基；（ｇ）还原结构式（Ⅷ）化合物；＊＊＊（Ⅷ）其中Ｒ，Ａ，Ａｒ，ｍ 和ｎ如上文定义，Ｘ↑［＊］是抗衡离子；并此后任意形成盐。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：TH布朗，DG库珀，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩及法国实验所，
类型：发明
国别省市：GB[英国]