吲哚衍生物的制备方法技术

公开了下式化合物及其药用盐，其中各基团如说明书定义。它们是有用的精神治疗剂和有效的（５－ＨＴ）兴奋药，可用于治疗抑郁症、焦虑、进食不良、肥胖症、麻醉剂瘾、偏头痛、局部头痛、疼痛、与备管联明关的慢性阵发性偏头痛和头痛以及因缺乏血清素激活的神经传递产生的其它紊乱。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及吲哚衍生物及其制备方法以及制备这种衍生物用的中间体。本专利技术还涉及含有这种衍生物的药物组合物及其医学用途。本专利技术的活性化合物可用于治疗偏头痛和其病症。美国专利4，839，377和4，855，314以及欧洲专利申请公开号313397涉及5-取代的3-氨基烷基吲哚。据说，这类化合物能有效地治疗偏头痛。英国专利申请040279涉及3-氨基烷基-1H-吲哚-5-硫代酰胺和甲酰胺类。据说，这种化合物能有效地治疗高血压、Raymond′s病和偏头痛。欧洲专利申请公开号303506涉及3-多氢-吡啶基-5-取代-1H-吲哚。据说，这类化合物具有5HT′受体促效药和血管收缩药活性，并能有效地治疗偏头痛。欧洲专利申请公开号354777涉及N-哌啶基吲哚基乙基-烷烃磺酰胺衍生物。据说，这类化合物具有5HT1-受体促效药和血管收缩药活性，并能有效地治疗头痛。本专利技术涉及下式化合物及其药用盐 其中n是0，1或2;R1是氢;R2选自氢，卤素(如氟，氯，溴或碘)，氰基，OR4，-(CH2)m-(C＝0)NR5R6，-(CH2)m-SO2NR5R6，-(CH2)m-NR7(C＝0)R8，-(CH2)m-NR7SO2R8，-(CH2)m-S(O)xR8，-(CH2)m-NR7(C＝0)NR5R6，-(CH2)m-NR7(C＝0)OR9，和-CH＝CH(CH2)yR10;R3选自氢和C1-C6直链或支链烷基;R4选自氢，C1-C6烷基和芳基;R5和R6相互独立地选自氢，C1-C6烷基，芳基和C1-C3烷基-芳基或R5和R6一起成4，5，或6元环;R7和R8相互独立地选自氢，C1-C6烷基，芳基和C1-C3烷基-芳基;R9选自氢，C1-C6烷基，芳基和C1-C3烷基-芳基;R10选自-(C＝0)NR5R6和-SO2NR5R6，其中R5和R6定义如上，和-NR7(C＝0)R8，-NR7SO2R8，-NR7(C＝0)NR5R6，-S(O)xR8和-NR7(C＝0)OR9，其中R7，R8和R9定义如上;m是0，1，2或3;y是0，1或2;x是1或2;以及上述芳基和上述烷芳基的芳基部分相互无关地选自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可有1-3个取代基团，这些基团选自C1-C4烷基，卤素(如氟，氯，溴或碘)，羟基，氰基，甲酰氨基，硝基和C1-C4烷氧基。这类化合物能有效地治疗偏头痛和其它病症。式Ⅰ中R2为-CH＝CH-R10的化合物也可用作制备式Ⅰ其它化合物的中间体。本专利技术化合物包括所有式Ⅰ的旋光异构体(如，R和S对映体)及其外消旋混合物。优选式Ⅰ中规定手性部位的R对映体。除非另外注明，这里所指的烷基以及这里所指的其它基团(如烷氧基)烷基部分可以是直链或支链的，它们也可以是环状的(如环丙基，环丁基，环戊基或环己基)或是直链或支链且含有环状部分的。本专利技术优选化合物是这样的式Ⅰ化合物及其药用盐，其中R1是氢;R2是-(CH2)m-SO2NHR5，-(CH2)m-NHSO2R8，-(CH2)m-SO2R8，-(CH2)m-(C＝0)NHR5，或-(CH2)m-NH(C＝0)R8;R3是氢或甲基;且m，R5和R8定义如上。在上述优选化合物中，更优选的是在式Ⅰ中规定的手性部位的R对映体。特别优选以下化合物(R)-5-甲氧基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-乙基磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-甲氨基磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-甲氨基磺酰基乙基)-)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-甲氨基磺酰基甲基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-甲酰氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-甲基磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-氨基磺酰基乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-氨基磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-N，N-二甲基氨基磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-苯基磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-苯基磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚半琥珀酸盐;(R)-5-(2-乙基磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚半琥珀酸盐;(R)-5-(3-苯羰基氨基丙-1-烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-(4-甲基苯基磺酰基)乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(3-甲基磺酰基氨基丙-1-烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-乙基磺酰基乙基)-3-(N-2-丙基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-乙基磺酰基乙基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-(4-甲基苯基磺酰基)乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-甲基磺酰胺基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;和(R)-5-(2-甲基磺酰氨基甲基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。以下是本专利技术其它具体化合物(R)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-氟-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-乙酰氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-苄氧羰基氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-(2-氨基羰乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-氨基羰基甲基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;(R)-5-甲基磺酰氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚;以及(R)-5-氨基磺酰基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。本专利技术还涉及用于治疗以下病症的药物组合物高血压，抑郁症，焦虑，进食失调，肥胖症，麻醉剂瘾，局部头痛，偏头痛，疼痛和与血管障碍有关的慢性阵发性偏头痛和头痛，该组合物包括治疗这类病症有效量的式Ⅰ化合物或其药用盐和药用载体。本专利技术还涉及一种治疗起因于缺乏血清素激活的神经传递的紊乱(如，抑郁症，焦虑，进食失调，肥胖症，麻醉剂瘾，局部头疼，偏头痛;疼痛和与血管障碍有关的慢性阵发性偏头痛和头痛)的药物组合物，它包括治疗这类病症有效量的式Ⅰ化合物或其药用盐和药用载体。本专利技术还涉及一种治疗以下病症的方法，这些病症有高血压、抑郁症、焦虑、进食失调、肥胖症、麻醉剂瘾、局部头疼、偏头痛、疼痛和与血管障碍有关的慢性阵发性偏头痛和头痛，该方法包括给要求这种治疗的哺乳动物(如，人)服用治疗这类病症有效量的式Ⅰ化合物或其药用盐。本专利技术还涉及一种治疗起因于缺乏血清素激活的神经传递的紊乱(如，抑郁症，焦虑，进食失调，肥胖病，麻醉本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式Ⅰ化合物的方法，　　＊＊＊Ⅰ　　其中ｎ是０，１或２；Ｒ↓［１］是氢；Ｒ↓［２］选自氢，卤素，氰，ＯＲ↓［４］，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－（Ｃ＝０）ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＮＲ↓［７］（Ｃ＝０）Ｒ↓［８］，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＮＲ↓［７］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［８］，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｓ（Ｏ）↓［ｘ］Ｒ↓［８］，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＮＲ↓［７］（Ｃ＝０）ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＮＲ↓［７］（Ｃ＝０）ＯＲ↓［９］，和－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｙ］Ｒ↓［１０］；Ｒ↓［３］选自氢和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］直链或支链烷基；Ｒ↓［４］选自氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基和芳基；Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］相互无关地选自氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，芳基，和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基－芳基或Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］合起来形成４，５或６元环；Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］相互无关地选自氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，芳基，和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基－芳基；Ｒ↓［９］选自氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，芳基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基－芳基；Ｒ↓［１０］选自－（Ｃ＝０）ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］和－ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］，其中Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］定义如上，以及－ＮＲ↓［７］（Ｃ＝０）Ｒ↓［８］，－ＮＲ↓［７］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［８］，－ＮＲ↓［７］（Ｃ＝０）ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］，－Ｓ（Ｏ）↓［ｘ］Ｒ↓［８］和－ＮＲ↓［７］（Ｃ＝０）ＯＲ↓［９］，其中Ｒ↓［７］，Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］定义如上；Ｙ是０，１或２Ｘ是１或２；ｍ是０，１，２或３；且上述芳基和上述芳烷基的芳基部分相互独立地选自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可取代有１－３个取代基，后者选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，卤素，羟基，氰基，甲酰胺基，硝基，和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，该方法包括以下步骤：　　（ａ）还原下式化合物　　＊＊＊　　其中Ｑ是ＣＨ↓［２］或Ｃ＝０，Ｗ是－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［１１］或Ｒ↓［３］，且Ｒ↓［１１］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，苄基或芳基，且Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［１１］定义如上；　　（ｂ）在Ｒ↓［２］是－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｙ］Ｒ↓［１０］且Ｒ↓［１０］定义如上的情况下，使用...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JE梅卡，MJ威斯，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]