杂环化合物的制备方法技术

下式化合物和它们的酸加成盐的制备方法。式中Ｒ＃＋［１］是氢或一个或几个规定的取代基，Ｘ是－Ｏ－或－ＮＲ＃＋［２］－，其中Ｒ＃＋［２］是低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基或规定的取代低级烷基或Ｒ＃＋［２］代表基团－Ｚ－，该基连到芳环的８位上以形成５至７员杂环，Ｙ是Ｏ或ＮＲ＃＋［３］，其中Ｒ＃＋［３］是氢或低级烷基，Ｂ是一饱和的氮杂双环（如托烷基或喹宁环基）或其Ｎ－氧化物。这些化合物是５－ＨＴ＃－［３］拮抗剂，可用于治疗精神－神经疾病。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及杂环化合物及其制备方法。特别是涉及新的酰胺类和酯类化合物、其制法、其应用以及包含它们的药物组合物。本专利技术的新化合物适用于作为如下所述的特定5-羟基色胺(5-HT)受体类的拮抗剂。许多先有技术专利说明书均公开了各种结构的5-HT3拮抗剂，如EP-A-0200444，GB-A-2153821，GB-A-2125398和EP-A-323077。本专利技术的新化合物是通式(Ⅰ)的化合物和其药学上可接受的酸加成盐。 式中R1代表H或者一个或几个下列取代基低级烷基、羟基、低级烷氧基、囟素、亚甲基二氧基、囟代(低级)烷基、硝基、氨基、(低级)烷氨基和二(低级)烷氨基。X代表-O-或-NR2-，其中R2代表低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环(低级)烷基、环(低级)烷基-低级烷基、芳基、芳基(低级)烷基、式-(CH2)r-Y-R8的基(其中r是1-4的一个整数，Y是O、S或NR5，其中R5是氢或低级烷基，R8是氢、低级烷基或环低级烷基)、或式-Z-的基，Z连接该芳环的8位，所以形成5-7员的杂环，其中由Z代表的环的部分是一个或几个亚甲基(还可被一个或几个低级烷基取代)，或选自O、S、SO2或NR5，其中R5是H或低级烷基。Y代表O或NR3，其中R3是H或低级烷基，B代表下列式(Ⅱ)至式(Ⅴ)之一的饱和的氮杂双环或其氮的氧化物， 式中m是2、3或4，R4是H或(低级)烷基， 式(Ⅳ)中p是1、2或3，R4的含义同上， 式(Ⅴ)中q是0、1或2。这里所述“低级”的含义是指含有最多可达6个碳原子的基团。该基团最好含有多达4个碳原子。例如，一个低级烷基可以是直链的或支链的，可以是甲基、乙基、丙基或丁基。优选的低级链烯基的一个例子是烯丙基。低级烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。环(低级)烷基的例子是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。优选的芳基是苯基或取代苯基，取代基可以是一个或几个上述的R1代表的那些基。当R1代表一个或几个囟素取代基时，这些取代基最好是氯或氟。优选的囟素(低级)烷基取代基是三氟甲基。优选的环(低级)烷基-低级烷基的例子是环丙基甲基。优选的芳基(低级)烷基是苄基或取代基为R1代表的那些基的取代苄基。当X代表-NR2-，其中R2代表-Z-时，这些化合物具有以下通式 在该通式中，Z的优选例子包括-(CH2)n-，其中n是2或3，烷基取代的二-或三-亚甲基链，如-CH2CH(低级烷基)-、-CH2C(低级)烷基)2-或包含一个亚烷基(带或不带低级烷基取代基)和一个杂原子的链，如-OCH2-、-OC(低级烷基)2-、-S·CH2CH2-和-CH2OCH2-。在通式(Ⅱ)的基团中，最好m为2，R4是低级烷基，优选甲基。其中m是2、R4是甲基的基团已知为托烷-3-基，又叫8-甲基-8-氮杂双环辛-3-基。通式(Ⅲ)的基团已知为喹宁环基，或1-氮杂双环辛-3-基。在通式(Ⅳ)的基团中，优选的p是2，优选的R4是1-4碳烷基，尤其是甲基。通式(Ⅴ)的基中，q优选的值为1。本专利技术的化合物可以含有1个或几个不对称碳原子，使化合物能以不同的立体异构体形式存在。例如，这些化合物可以外消旋形式或光学活性形式存在。其光学活性形式可由拆开其外消旋物而获得，或在下述方法中使用具有光学活性形式的原料而获得。进而，通式(Ⅱ)和(Ⅳ)中的那些基团可以不同的构型存在，如托品中的内型或如假托品中的外型存在。优选的构型是内型。本专利技术的化合物可由本领域中已知的方法从已知的原料制备或从可由常规方法制得的原料来制备。在制备Y是-NR3的式(Ⅰ)的酰胺的一种方法中，使用式(Ⅶ)(式中R1和X的定义同前述)的酸或其酰化衍生物对R3和B的定义同前述的式(Ⅵ)NHR3B所示的一种胺进行酰化。 该酰化衍生物的例子包括酰囟(如酰氯)、酰叠氮化物、酸酐、酰咪唑化物(如从羰基二咪唑得到的)、活化的酯类或从一种碳化二亚胺如二烷基碳化二亚胺，特别二环己基碳化二亚胺得到的O-酰基脲。优选的胺的酰化是在一种偶联剂，如二环己基碳化二亚胺、1，1′-羰基二咪唑、异丁基氯甲酸酯或二苯膦氯的存在下用酸进行的。本专利技术的Y是-O-的酯可由通式(Ⅶ)的酸与通式为B-OH(Ⅷ)的醇的酯化反应制备。式(Ⅷ)中B的含义同前述。酯化可以用本领域中已知的方法进行。例如，该醇可在一种酸受体存在下与一种酰囟反应。式(Ⅶ)的酸是已知的或可由已知方法制得。例如X是-NR2-的酸可由下述反应路线制备 制备本专利技术的酰胺(其中Y是-NR3-)的另一方法包括环化式(Ⅸ)的化合物， 式(Ⅸ)中R1、R2、R3和B的含义同前述，R6是(低级)烷基，如乙基。该环化反应可在一种环化脱水剂如多磷酸存在下进行。式(Ⅸ)的原料可由式(Ⅹ)(其中R1和R2的含义同前述)的胺与一种式(Ⅺ)的不饱和化合物反应制得，式(Ⅺ)中R3、R6和B的含义同前，R7是(低级)烷基，优选乙基。该反应可由单独加热反应物或在合适的溶剂中加热进行。制备本专利技术的化合物，其中X是-NR2-，R2是低级烷基、环(低级)烷基、环(低级)烷基-低级烷基、芳基、芳基(低级)烷基或-(CH2)r-Y-R8的另一方法包括将式(Ⅻ)的化合物环化， 式中R1、R2、Y和B的含义同前，R9是一个离去基团，如囟素(如氟或氯)或烷基-或芳基-磺酰氧基。该环化可以用一强碱(如氢化钠)处理来完成。式(Ⅻ)的原料可由用于制类似化合物的已知方法制备。本专利技术X是-NR2-的化合物可由X是-NH-的相应化合物的烷基化制备。-NR2-中R2是低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环(低级)烷基、环(低级)烷基-低级烷基、芳基、芳基(低级)烷基或-(CH2)r-Y-R8。该烷基化反应可在碱存在下，由(低级)烷基、低级链烯基、低级炔基、环(低级)烷基、环(低级)烷基-低级烷基、芳基、芳基(低级)烷基或-(CH2)r-Y-R8的囟化物反应进行。X是-NH-的起始化合物可由与上述方法相似的方法从合适取代的化合物(Ⅶ)来制取。本专利技术B代表式(Ⅱ)至(Ⅴ)基的N-氧化物的化合物可由B代表式(Ⅱ)至(Ⅴ)基的化合物用例如过氧化氢或一种过酸氧化而制得。若在上述任一方法中，一个反应剂含有受所用反应条件影响的基团，则该基团可被保护基保护，再将该保护基除去。如果在上述方法中，本专利技术化合物以酸加成盐形式制得，其游离碱形式可由将该酸加成盐的溶液碱化而得。相反地，若方法的产物是一种游离碱，则一种酸加成盐，特别是一种药学上可接受的酸加成盐可按从碱性化合物制酸加成盐的常规步骤，由将游离碱溶解于合适的有机溶剂，再用一种酸处理该溶液而制得。酸加成盐的例子是从无机酸和有机酸形成的那些盐，如硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、乙酸、甲酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸、草酸和琥珀酸。本专利技术的化合物具有药学活性。特别是它们拮抗温血动物特异性5-羟基色胺(5-HT)受体方面的活性。具体来说，该等化合物具有5-HT3拮抗活性，因此在需要拮抗5-HT3受体的情况下是有价值的。5-HT3拮抗剂也被称为“神经元”5-羟色胺受体的拮抗剂和5-羟色胺M-受体拮抗剂。下列步骤用于测试本专利技术化合物对老鼠迷走神经的5-HT3拮抗活性该试验法相似于Ireland和Tyers，Br.J.Pharmac.，1987，90，2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备通式（Ｉ）的化合物和其药学上可接受的酸加成盐的方法：＊＊＊式中Ｒ↑［１］代表Ｈ或者一个或几个下列取代基：低级烷基、羟基、低级烷氧基、囟素、亚甲基二氧基、囟代（低级）烷基、硝基、氨基、（低级）烷氨基和二（低级）烷氨基；Ｘ代表－０－或－ＮＲ↑［２］－，其中Ｒ↑［２］代表低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环（低级）烷基、环（低级）烷基－低级烷基、芳基、芳基（低级）烷基、式－（ＣＨ↓［２］）ｒ－Ｙ－Ｒ↑［８］的基（其中ｒ是１－４的一个整数，Ｙ是Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［５］，其中Ｒ↑［５］是氢或低级烷基，Ｒ↑［８］是氢、低级烷基或环低级烷基）、或式－Ｚ－的基，Ｚ连接该芳环的８位，所以形成５－７员的杂环，其中由Ｚ代表的环的部分是一个或几个亚甲基（还可被一个或几个低级烷基取代），或选片Ｏ、Ｓ、ＳＯ↓［２］或ＮＲ↑［５］的含杂原子基团，其中Ｒ↑［５］是Ｈ或低级烷基；Ｙ代表０或ＮＲ↑［３］，其中Ｒ↑［３］是Ｈ或低级烷基，Ｂ代表下列式（ＩＩ）至式（Ｖ）之一的饱和的氮杂双环或其氮的氧＊＊＊式中ｍ是２、３或４，Ｒ↑［４］是Ｈ或（低级）烷基，＊＊＊＊＊＊式（ＩＶ）中ｐ是１、２或３，Ｒ↑［４］的含义同上，＊＊＊式（Ｖ）中ｑ是０、１或２。该方法包括（ａ）用式（Ⅶ）的酸或其酰化衍生物酰化式（Ⅵ）的胺ＮＨＲ↑［３］Ｂ（Ⅵ）（式（Ⅵ）中Ｒ↑［３］和Ｂ的含义同上），＊＊＊（式（Ⅶ）中Ｒ↑［１］和Ｘ的含义同上），或（ｂ）用式（Ⅷ）的醇酯化上述式（Ⅶ）的酸Ｂ－ＯＨ（Ⅷ）（式（Ⅷ）中Ｂ的含义同上），或（ｃ）环化式（ＩＸ）的化合物＊＊＊式中（ＩＸ）中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｂ的含义同上，Ｒ↑［６］是（低级）烷基，得到Ｙ是－ＮＲ↑［３］－的式（Ｉ）化合物，或（ｄ）环化式（ＸＩＩ）的化合物＊＊＊式（ＸＩＩ）中Ｒ↑［１］、Ｙ和Ｂ的含义同上，Ｒ↑［２］是低级烷基…。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：TJ沃德，JC怀特，
申请(专利权)人：约翰韦恩兄弟有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]