制备6-杂环-4-氨基-1,3,4,5-四氢苯并[cd]吲哚及其可作药用的酸加成盐的方法技术

提供了用于改善动物血清素官能的６－杂环－４－氨基－１，３，４，５－四氢苯并［ｃｄ］吲哚。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
专利说明 本专利技术涉及6-杂环-4-氨基-1，3，4，5-四氢苯并吲哚，它们在改善哺乳动物体内血清素的功能方面的用途，它们的药用制剂以及其制备方法。 Flaugh在美国专利No.4576959(1986年授权)中公开了一类被称之为中枢血清素兴奋剂的6-取代基-4-二烷基氨基-1，3，4，5-四氢苯并吲哚。Leander在美国专利No.4745126(1988)中公开了一种应用4-取代基-1，3，4，5-四氢苯并吲哚-6-羧基酰胺衍生物来治疗人类精神忧虑症的方法。 欧洲专利申请No.399982公开了某些杂环取代的氨基四氢化萘。公开了这些化合物可作为血清素兴奋剂，部分兴奋剂或拮抗物。 尽管科学取得了如上所述的进展，但是很多的哺乳动物，包括人类和动物，继续为一些疾病折磨，而这些疾病可以用一些能够提高体内血清素功能的化合物来治愈或改善病情。因此，为了更为安全起见，人们继续需要进一步精心挑选的可以用来改善这类功能的药物。因此，本专利技术的一个目的是为了提供某些可用于需要改善体内血清素功能治疗状态的6-杂环取代的四氢苯并吲哚。 本专利技术提供了一类如通式1所示的化合物， 其中 R1是氢、C1-C4烷基、C3-C4链烯基、环丙基甲基、芳基取代的C1-C4烷基、-(CH2)nS(C1-C4烷基)、-C(O)R4、-(CH2)nC(O)NR5R6; R2是氢、C1-C4烷基、环丙基甲基或C3-C4链烯基; R3是氢、C1-C4烷基或一种氨基保护基团; n是1-4; R4是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或苯基; R5和R6各自独立地是氢、C1-C4烷基或C5-C8环烷基，但有一个条件，即当R5和R6之中有一个是环烷基时，另一个是氢; HET是一个芳族的5或6员杂环，所述的环具有1至3个杂原子，这些杂原子可以相同或不同并可选自硫、氧和氮，但有一个条件，即所述的6员杂环只可以含有碳和氮，并且还有一个条件，即所述的5员环可以含有不多于1个氧原子或1个硫原子，但不能同时含有氧和硫。 本专利技术还提供一种含有通式1化合物配合药物学上可接受的赋形剂的药物制剂。 本专利技术的另一个方案是一种通过服用通式1的化合物而使5HT1A或5HT1D受体产生生物响应的方法。另一个方案包括一种通过服用通式1的化合物来对那些需要调节血清素功能的哺乳动物各种状态进行治疗的方法。 本专利技术的最后一个方案是提供一种适用于制备通式1化合物的方法。 本文所用的术语“烷基”代表一个具有指定碳原子数的直链或支链烷基。例如，“C1-C4烷基”是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。“C1-C8烷基”包括上述C1-C4烷基所列的基团以及正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、4-甲基戊基、正庚基、3-乙基戊基、2-甲基己基、2，3-二甲基戊基、正辛基、3-丙基戊基、6-甲基庚基等等。 术语“C3-C4链烯基”是指烯属的不饱和烷基，如-CH2CH＝CH2、-CH2CH2CH＝CH2、-CH(CH3)CH＝CH2等。 术语“芳基”是指一个具有6至10个碳原子的芳族碳环结构。这类环结构的例子有苯基、萘基等。 术语“环烷基”是指一个在其环上具有指定碳原子数的脂族碳环结构。例如，术语“C3-C7环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及环庚基。 术语“芳基(C1-C4烷基)”是指一个连接到C1-C4烷基上的芳基结构。这类基团的例子有苄基、苯乙基、α-甲基苄基、3-苯丙基、α-萘甲基、β-萘甲基、4-苯丁基等。同样地，术语“芳基(C1-C3烷基)”是指一个连接到C1-C3烷基上的芳族碳环结构。 C1-C8烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)以及芳基(C1-C3烷基)可以被一个或两个基团取代。典型的芳基和/或烷基的取代基是C1-C3烷氧基、卤原子、羟基、C1-C3硫化烷基、硝基等。另外，芳基、芳基(C1-C4烷基)以及芳基(C1-C3烷基)等基团也可被C1-C3烷基或三氟甲基所取代。 在上面所述中，术语“C1-C3烷基”是指甲基、乙基、正丙基和异丙基中的任何一种基团;术语“C1-C3烷氧基”是指甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基中的任何一种基团;术语“卤原子”是指氟、氯、溴和碘中任何一种原子;以及术语“C1-C3硫代烷基”是甲硫基、乙硫基、正丙硫基和异丙硫基中任何一种基团。 取代的C1-C8烷基的例子有甲氧甲基、三氟甲基、6-氯己基、2-溴丙基、2-乙氧基-4-碘丁基、3-羟戊基、甲基硫代甲基等。 取代的芳基的例子有对溴苯基、间碘丙基、对甲基苯、邻羟苯基、β-(4-羟)萘基、对(甲基硫代)苯基、间三氟甲基苯基、2-氯-4-甲氧苯基、α-(5-氯)萘基等。 取代的芳基(C1-C4烷基)的例子有对氯苄基、邻甲氧苄基、间-(甲基硫代)-α-甲苄基、3-(4′-三氟甲基苯基)丙基、邻碘苄基，对甲苄基等。 本文中所用的术语“氨基保护基团”，在其经常用于合成有机化学中时，指的是这样一种基团，它能防止氨基参加在分子的某种其他官能团上进行的反应，但如果需要，也可将这种保护基团从胺分子除去。T.W.Greene在Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，New York(1981)一书的第7章中以及J.W.Barton在Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie，ed.，Plenum Press，New York，(1973)一书的第2章中都对这类基团进行了讨论，此处将其列为参考。这类基团的例子包括苄基和取代的苄基，如3，4-二甲氧苄基，邻硝基苄基以及三苯甲基;那些通式为COOR的基团，其中R包括这样一类基团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、2，2，2-三氯乙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、乙烯基、烯丙基、苯基、苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基以及2，4-二氟苄基;酰基与取代的酰基，如甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基以及对甲氧苯甲酰基;以及其他的基团，如甲磺酰基、对甲苯磺酰基、对溴苯磺酰基、对硝基苯乙基以及对甲苯磺酰氨基羰基。较佳的氨基保护基团是苄基(-CH2C6H5)、酰基或SiR3，其中R是C1-C4烷基、卤代甲基或2-卤取代的(C2-C4烷氧基)。 术语“芳族的5或6员杂环”指的是一种含有1-3个杂原子的环，其中的杂原子可以是氮、氧或硫。5员杂环可以含有碳和氮原子以及至多为1个氧原子或1个硫原子，但不能同时含有氧原子和硫原子。当5员环不含氧或硫时，其中的一个氮可以被氢、C1-C3烷基、苯基或(C1-C3烷基)苯基中的任一种基团取代。6员杂环只能含有碳原子和氮原子。在5或6员环上可以有一个或两个碳原子各自独立地被C1-C3烷基、卤原子、OH、C1-C3烷氧基;C1-C3烷硫基、NH2、CN或苯基取代。在杂环上相邻的碳原子可以通过一个-CH＝CH-CH＝CH-桥而相互连接，结果在杂环上形成一个苯并稠环。 这些5或6员杂环可以是取代的或没有取代的，它们包括呋喃、噻吩、噻唑、恶唑、异恶唑、异噻唑、恶二唑、噻二唑、吡啶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（１）化合物或其可药用的盐的方法＊＊＊（１）其中Ｒ↑［１］的氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］链烯基、环丙甲基、苯基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｓ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］；Ｒ↑［２］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、环丙甲基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［４］链烯基；Ｒ↑［３］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或一个氨基保护基；ｎ是１－４；Ｒ↑［４］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基或苯基；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］分别是氢、一个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或一个Ｃ↓［５］－Ｃ↓［８］环烷基，但须当Ｒ↑［５］或Ｒ↑［６］之一是一个环烷基时，另一个是氢；ＨＥＴ为一个芳香族５或６员杂环，所述的环具有１－３个相同或不同的并选自由硫、氧和氮组成的物组的杂原子，其条件是６员杂环仅含有碳和氮，另一条件是５员环含有不多于一个氧或一个硫，而不能是氧和硫都有；该方法包括：１）将式＊＊＊的４－氨基－６－金属取代的六氢苯并［ｃｄ］吲哚（其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］如前所述，Ｚ为一个氨基保护基团，Ｍ为金属部分），与式ＨＥＴ－Ｌ的杂环化合物（其中ＨＥＴ如上所定义，Ｌ为一离去基团）反应；２）将式＊＊＊的化合物消除保护（其中ＨＥＴ、Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］如上所定义，Ｒ↑［３］为一个氨基保护基团），以提供其中Ｒ↑［３］为氢的式１化合物；３）将式＊＊＊的４－氢基－６－卤取代的六氢苯并［ｃｄ］吲哚…。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：RN布赫，DE劳霍恩，小CJ佩吉特，JM绍斯，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]