新的吡咯烷酮化合物，它能抑制ＰＥＤＩＶ及ＴＮＦ。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的吡咯烷酮、含有这些化合物的药物组合物和它们在治疗过敏性及炎性疾病中和抑制产生肿瘤坏死因子(TNF)中的应用。支气管哮喘是一种复杂的，多因素的疾病，它的特点是当受到外部刺激时，发生气管可逆性狭窄及呼吸道的过度反应。现已明确慢性哮喘综合症表现为三种不同的过程1)对抗原的早期反应，2)对抗原的延迟的和晚期的反应，和3)慢性炎症和气管的过度反应(Cockcroft，Ann.Allergy 55∶857-862，1985;Larsen，Hosp.Practice 22∶113-127，1987)。目前为控制这种疾病所采用的各种药物(β-肾上腺素能受体兴奋剂，类固醇，甲基黄嘌呤，色甘酸二钠盐)都是不能达到目的的。它们中无一能减缓哮喘的三个阶段并且几乎全都有一定的付作用。并且更重要的是，上述药物中没有一个(类固醇可能是个例外)能改变慢性哮喘病的进程。发现新的哮喘治疗剂是有困难的，这是因为许多介体和该病的进程有关。因之消除单一介体的作用似乎不可能对慢性哮喘的所有三个过程产生重大影响。代替“介体处理”的另一种方法是调节和该病的病理生理学有关的细胞的活性。方法之一是提高cAMP(腺苷环状3′，5′-单磷酸酯)的量。环状AMP被证明是传递各类激素、神经介质和药物的生物学反应的另一个信使(Robison等，Cyclic AMP，Academic Press，New York，Pgs.17-47，1971;Krebs，Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica，Pgs.17-29，1973)。当适当的兴奋剂结合到特定的细胞表面受体上时，腺苷酸环化酶就被活化，这能加速把Mg2+-ATP转化成cAMP。cAMP的作用会被环状核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)中止，后者水解3′-磷酸二酯键形成5′-AMP-一种无活性的代谢产物。环状AMP能调节大部分的(即使不是全部)对外源的(过敏性的)哮喘病的病理生理学起作用的细胞的活性。因之，提高cAMP的量可能产生好的效果，包括1)气管平滑肌松弛，2)抑制乳头细胞介体释放，3)抑制中性白细胞脱粒，4)抑制嗜碱细胞脱粒，及5)抑制单核细胞和巨噬细胞活化。因之，活化腺苷酸环化酶或抑制PDE的化合物能有效地抑制气管平滑肌及各种炎性细胞的不恰当的激活。cAMP失活的主要的细胞学机理是3′-磷酸二酯键被一族或多族被称为环状核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)的同功酶所水解。已经证明，特殊的环状核苷酸磷酸二酯酶(PDE)同功酶PDE IV使气管平滑肌及炎性细胞中的环状AMP断裂(Torphy，“Phosphodiesterase IsozymesPotential Targets for Novel Antiasthmatic Agents”，New Drugs forAsthma，Barnes，等，IBC Technical Services Ltd.(1989))。研究指出，这种酶的抑制作用不仅能使气管平滑肌松弛，也能抑制乳头细胞，嗜碱细胞及中性白细胞的脱粒，同时抑制单核细胞和中性白细胞的活化作用。而且，如在体内试验中，当靶细胞的腺苷酸环酯酶活性被适当的激素或内分泌物提高时，PDE IV抑制剂的有益作用是十分有效的。因之，PDE IV抑制剂对治疗哮喘肺是有效的，此时，前列腺素E2和前列腺环素(腺苷酸环化酶的活化剂)的量被提高了。这类化合物对于支气管哮喘的药物治疗提供了唯一的方法，并且比市场上通用的药物具有极大的治疗优点。本专利技术的化合物也抑制产生肿瘤坏死因子(TNF)-一种血清糖蛋白。过量的或无规律的产生TNF与引起或者加重许多疾病有关系。这些疾病包括类风湿关节炎，类风湿脊椎炎，骨关节炎，痛风关节炎及其它关节炎症;脓毒病，脓毒性休克，内毒素休克，革兰阴性脓毒病，毒性休克综合症，成人呼吸痛苦综合症，大脑疟，慢性肺炎，硅肺，肺Sacroidosis，骨吸收病，reperfusion损伤，对宿主移植的反应，同种排异反应，由于感染(如流感)引起的高烧和肌痛，感染或恶性癌的继发性恶病质，获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的继发性恶病质，AIDS，ARC(AIDS相关综合症)，瘢痕瘤，伤疤组织生成，节段性回肠炎，溃疡性结肠炎或peresis。TNF以各种方式和人体获得性免疫缺陷综合症(AIDS)有关系。AIDS是由于T淋巴细胞感染上了人体免疫缺陷病毒(HIV)所致。已经发现，单核因子(特别是TNF)是通过起着维持T淋巴细胞活性的作用而与T淋巴细胞被HIV感染有关的。而且，一旦活化的T淋巴细胞被HIV感染，T淋巴细胞就必须继续维持在活化状态以便允许HIV基因表达和/或HIV复制。也已经发现，单核因子(特别是TNF)是通过起着维持T淋巴细胞活性的作用而和被活化了的T-细胞调解的HIV蛋白质表达和/或病毒复制有关。因此，在HIV-感染的个体中，干扰单核因子的活性，如通过抑制单核因子(特别是TNF)的产生，有助于限制T-细胞活性的维持，因之可减少还未被感染细胞感染HIV的程度，这样就可以减慢或消除由于HIV感染引起的免疫机能障碍的进程。单核细胞，巨噬细胞及其它有关细胞(如枯否细胞和神经胶质细胞)也和维持HIV感染有关系。这些细胞(如T细胞)是病毒复制的目标，并且病毒复制的水平依赖于这些细胞的活化状态。〔见Rosenberg等，The Immunopathogenesis of HIV Infection，Advances in Immunology，Vol 57，(1989)〕。已经证明，单核因子(如TNF)在单核细胞和/或巨噬细胞中能活化HIV的复制〔见Poli等，Proc.Natl.Acad.Sci.，87∶782-784，(1990)〕，因之，如上文对于T细胞所述，抑制单核因子的产生或活性有助于限制HIV的发展。现在已经发现，单核因子与某些疾病有关的难题如恶病质及肌肉退化有关。因之，例如通过抑制TNF产生，干扰单核因子的活性，在HIV-感染的个体中将有助于通过减少与单核因子引起的疾病有关的难题(如恶病质和肌肉退化)的严重程度，来提高HIV-感染的病人的生命力。TNF也和酵母菌及真菌感染有关。特别是在体外试验中已证明，白色念珠菌(Candida Albicans)能在人体单核细胞及天然杀伤细胞中诱发TNF的产生〔见Riipi等，Infection and Immunity，Vol 58，No.9，p2750-54，(1990);Jafari等，Journal of Infectious Diseases，Vol164，P.389-95(1991);Wasan等，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，Vol.35，No.10，P.2046-48(1991);Luke等，Journal of Infecfious Diseases，Vol.162，P.211-214(1990)〕。抑制TNF产生的一类化合物的发现将提供一种治疗与过量的或不规则的产生TNF有关的疾病的方法。本专利技术包括式(Ⅰ)表示的苄本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备式（Ｉ）化合物及其药学上可接受的盐的方法＊＊＊（Ｉ）其中：Ｒ↓［１］是未取代的或被１或多个卤素取代的Ｃ↓［１－１２］烷基，未取代的或被１－３个甲基或１个乙基取代的Ｃ↓［３－６］环烷基，含１或２个不饱和键的Ｃ↓［４－６］环烷基，Ｃ↓［７－１１］多环烷基，（ＣＲ↓［１４］Ｒ↓［１４］）ｎＣ（Ｏ）－Ｏ－（ＣＲ↓［１４］Ｒ↓［１４］）ｍ－Ｒ↓［１０］，（ＣＲ↓［１４］Ｒ↓［１４］）ｎＣ（Ｏ）－Ｏ－（ＣＲ↓［１４］Ｒ↓［１４］）ｒ－Ｒ↓［１１］，（ＣＲ↓［１４］Ｒ↓［１４］ｘＯＨ，（ＣＲ↓［１４］Ｒ↓［１４］）↓［ｓ］Ｏ（ＣＲ↓［１４］Ｒ↓［１４］）ｍ－Ｒ↓［１０］，（ＣＲ↓［１４］Ｒ↓［１４］）↓［ｓ］Ｏ（ＣＲ↓［１４］Ｒ↓［１４］ｒ－Ｒ↓［１１］，（ＣＲ↓［１４］Ｒ↓［１４］）ｎ－（Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［１４］）－（ＣＲ↓［１４］Ｒ↓［１４］）ｍ－Ｒ↓［１０］，（ＣＲ↓［１４］Ｒ↓［１４］）ｎ－（Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［１４］）－（ＣＲ↓［１４］Ｒ↓［１４］）ｒ－Ｒ↓［１１］，（ＣＲ↓［１４］Ｒ↓［１４］）ｙ－Ｒ↓［１１］，或（ＣＲ↓［１４］Ｒ↓［１４］）ｚ－Ｒ↓［１０］；Ｘ↓［１］是Ｏ或Ｓ；Ｘ↓［１］是Ｏ或ＮＲ↓［１４］；Ｘ↓［３］是Ｈ或Ｘ；Ｘ是ＹＲ↓［２］，卤素，硝基，ＮＲ↓［１４］Ｒ↓［１４］或甲酰氨基；Ｙ是Ｏ或Ｓ（Ｏ）ｍ；Ｒ↓［２］是－ＣＨ↓［３］或－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］，每个可以是未取代的或被１－５个氟取代；Ｒ↓［３］是氢，卤素，ＣＮ，Ｃ↓［１－４］烷基，卤素取代的Ｃ↓［１－４］烷基，未取代的或被Ｒ↓［９］取代的环丙基，ＯＲ↓［５］，－ＣＨ↓［２］ＯＲ↓［５］，ＮＲ↓［５］Ｒ↓［１６］，－ＣＨ↓［２］ＮＲ↓［５］Ｒ↓［１６］，－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［５］，Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［５］Ｒ↓［１６］，－ＣＨ＝ＣＲ↓［９］Ｒ↓［９］，－Ｃ≡ＣＲ↓［９］，或－Ｃ（＝Ｚ）Ｈ；Ｒ↓［３′］是氢，卤素，Ｃ↓…。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：PE本德，SB克里斯滕森，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。