外用杀真菌组合物的制备方法技术

本发明专利技术述及一种外用杀真菌组合物的制备方法。该方法包括将０．２—５重量／体积％咪唑药和２—３０重量／体积％在２０℃下呈液态的高级脂肪酸酯溶于至少４５重量／体积％低级醇中。本发明专利技术杀真菌组合物是高度或吸收的，并能将活性物质传送到皮肤角质层深处，而且还有安全性和使用方便等优点。因而，本发明专利技术组合物能有效掏霉菌皮肤病如毛癣菌病、花斑癣和念珠菌病。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，所述组合物含咪唑药作为活性成分。用本专利技术方法制得的组合物具有优良的吸收性和渗透动力学性能，保证了活性物质能渗入皮肤角质层的深处，从而提高治疗效果。霉菌皮肤病主要有毛癣菌病、花斑癣和念球菌病。伴生于霉菌皮肤病的瘙痒随时随地都会发作，并且难以忍受。那些生了这种病的病人都以此为耻。然而，由于这种病通常不是致命的，许多病人认为这种病理所当然设有特效药。事实上，迄今为止，还没有真正有效的药物治疗方法。以前，使用含发癣退(它具有强烈的杀真菌活性，特别是杀毛癣菌属)的组合物作为外用杀真菌剂，用来治疗这些疾病。最近，甚至能杀死念球菌属的咪唑药(如克霉唑)亦被用作首选药物。但是，杀真菌剂(如发癣退和咪唑化合物)通常几乎不溶于水，在其它药学上可接受的溶剂中也很难溶解。因而，这些药制成药酒(在乙醇中)或软膏的形式比较方便。作为这些外用组合物之一，已知的一种制剂含1重量/体积%克霉唑，30重量/体积%乙醇和69重量/体积%肉豆寇酸异丙酯。这些外用组合物显示了优良的杀真菌活性，但当实际上将它们用于皮肤上时，它们的治疗效果并不十分满意，这是由于其吸收性和渗入角质层的能力低。此外，感觉也不好，在皮肤上感觉发粘或油腻。以前，为了改进治疗效果和这类咪唑药的使用质量，已经做了大量的研究工作，主要途径是通过增加溶解度。例如，日本专利公开17327/1980、119023/1929、17326/1980和17325/1980公开了基于乙醇水溶液的外用溶液和含克霉唑和克罗他米通的乳剂。含克罗他米通的制剂的克霉唑的溶解度是上乘的，但这往往要牺牲活性物质的渗透性。这样，从治疗的角度来看，加克罗他米通是不可取的。还有许多其它种改进了克霉唑溶解度的制剂，但没有一种在皮肤渗透性和使用感觉上是完全令人满意的(如日本专利公开120516/1982、209213/1982、61518/1985、228412/1985和151117/1986)。尽管以上研究的目标是改进发癣退和克霉唑的溶解度，常用药物体系不能将活性物质传送到皮肤角质层深处，这样便不能取得满意的治疗效果。此外，没有一种药物在安全性方面具有令人满意的效果。本专利技术的目的是提供一种，所述组合物在吸收性和渗透动力学方面得到改善，使得活性物质能渗入皮肤角质层并且高度安全，使用感觉也好。本专利技术专利技术者在做了大量的研究后发现，在预先决定的配比中，当咪唑药与高级脂肪酸酯和低级醇配制时，药物的吸收性和扩散性明显增加。本专利技术是基于上述发现发展而来。因而，本专利技术提供一种，所述组合物含0.2-5重量/体积%咪唑药、2-30重量/体积%高级脂肪酸酯(20℃下液化)和至少45重量/体积%低级醇。在本专利技术的外用杀真菌组合物中，任何已知的很难溶的杀真菌咪唑药可以方便地加入其中。咪唑药包含一个、或二个或多个苯基的咪唑基化合物。苯基最好被一个、或二个或多个囟素(如氯)取代。例如，在适宜的混合物中，虽然克霉唑是最有用的，但一种、或两种或多种这类咪唑药如双二氯苯唑、氯苯甲氧咪唑、醋苯苄肟唑、克霉唑、氯苄硫咪唑、噻苯乙咪唑、bifonazole和双氯苯咪唑，包括它们的各种盐，可以方便地使用。杀真菌药的用量为占整个组合物的0.2-5重量/体积%(下文省略为W/V/%)考虑到治疗效果和安全性，0.5-2W/V%较好。用于本专利技术的在20℃(常温)下是液体的高级脂肪酸酯可以广泛地选自于常温下是液体的脂肪酸部分含8-33个碳原子、醇部分含2-33个碳原子的已知高级脂肪酸酯。在这些常温下呈液态的高级脂肪酸酯中，有饱和或不饱和高级脂肪酸酯如异辛酸鲸蜡酯、异硬脂酸异丙酯、异硬脂酸已基癸酯、硬脂酸丁酯、新癸酸辛基十二烷酯、棕榈酸硬脂酰酯、棕榈酸异丙脂、肉豆寇酸异丙酯、肉豆寇酸辛基十二烷酯、肉豆寇酸丁酯、肉豆寇酸已基癸酯、月桂酸已酯、亚油酸异丙酯、亚油酸乙酯等，以及动植物油如西蒙得油和液态羊毛脂。特别优选的是肉豆寇酸异丙酯。这些高级脂肪酸酯可以两种或多种混合使用。高级脂肪酸酯占整个组合物的份数为2-30W/V/%，优选的为2-20W/V/%，最优选的为2-15W/V/%。高级脂肪酸酯最好在常温下呈液态，这是为了当用于皮肤上时，保证活性物质有足够的流动性，并且透过皮肤迅速扩散。用于本专利技术组合物的低级醇是含1-4个碳原子的醇，如甲醇、乙醇(或各种变性酒精)、丙醇、丁醇、异丙醇、异醇等等。这些低级醇可以单独立使用，或两种或多种混合使用。低级的比便至少为45W/V/%，优选的为55W/V/%，最好至少为60W/V/%。在本专利技术中，高级脂肪酸酯(在常温下呈液态)和低级醇是改进杀真菌制剂的吸收性和渗透性的主要成分，通过以适当比例加入这些成分可以保证这些制剂的满意吸收。但是，如果按上述本专利技术的主要成分制得组合物以外用溶液的形式直使用，或者制成乳剂或气雾剂，低级醇将从组合物中蒸发，沉积在瓶口周围。这样，杀真菌剂以晶体形式析出，这有损于产品外观。当组合物用于皮肤上时，将冷发生同样的现象，这样就防碍了药物的持久吸收。为此，本专利技术方法制得的组合物可含药学上可接受的杀真菌剂增溶剂，所述增溶剂常温下呈液态。该成分对改进吸收性来说并不是必不可少的，而且如果加入过量的话，组合物在皮肤上产生粘性，这有损于使用的感觉。因而，还是少用为妙。这些增溶剂的例子有聚乙二醇-月桂酸酯、聚乙二醇-油酸酯、聚氧化乙烯基月桂基醚、聚氧化乙烯基油基醚、克罗他米通、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、已二酸二异丙酯、邻苯二甲酸二乙酯、1-薄荷醇、d1-薄荷醇、薄荷油、桉树油、水杨酸甲酯、碳酸丙烯酯等。这些物质可以单独使用，或者两种或多种混合使用。所述增溶剂占整个组合物的0-20W/V/%，基于上述原因，用量应尽可能地少。此外，当用上述主要成分制得的组合物用于皮肤上时，在某些情况下，由于低级醇而产生干燥感或由于高级脂肪酸酯而产生油腻感。因而，可加入甘醇化合物和/或多醇化合物。这些成分对改进活性物质的吸收性并不是必不可少的。如果加入这些化合物，则皮肤过敏将大幅增加，见实施例和试验实施例。因而，甘醇的用量应尽可能地少。甘醇的例子有丙二醇、1，3-丁二醇和分子量在200-600范围内的聚乙二醇，多醇的例子有甘油、山梨糖醇等。这些甘醇和多醇可以单独使用，或者两种或多种混合使用。该成分的用量为占整个组合物的0-10W/V%，基于前述原因，用量应尽可能地少。此外，本专利技术方法制得的组合物可含有机酸或有机碱作为PH控制剂，以及各种蟹合剂、抗氧剂等等，这些也许是药用制剂必不可少的。当本专利技术组合物可以作为外用杀真菌溶液直接使用时，可以将它装在带泵的容器中，以喷雾制剂的方式方便的使用。此外，可将可溶于低级醇的凝胶剂如甲基纤维素、羧乙烯基聚合物等加入组合物中，提供无沉降的溶胶或凝胶。组合物可以与液态丙烷一起密封到容器中，提供无沉降的溶胶或凝胶。组合物可以与液态丙烷一起密封到容器中，得到气雾剂。这样制得的药用制剂不仅在活性物使的吸收性方面而且在安全性和使用方便等方面，比任何现今市场上可以买到的杀真菌制剂要好。下述实施例和试验实施例进一步用来说明本专利技术。实施例1-4按表1配方，将克霉唑和肉豆寇酸异丙酯混合，混合物用变性酒精配制，得到100ml外用杀真菌组合物。对比例1-3按表1的配方，将克霉唑和肉豆寇酸异丙酯混本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种外用杀真菌组合物的制备方法，包括：将０．２－０．５重量／体积％咪唑药和２－３０重量／体积％在２０℃下呈液态的高级脂肪酸酯溶入至少４５重量／体积％低级醇中。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：野田悦之助，山田正幸，荣哲，茶谷原治，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]