大环内酯抗菌素的制备方法技术

本发明专利技术描述了结构式（Ⅱ）的化合物及其盐的制备方法。其中Ｒ＋［１］表示甲基，乙基或异丙基；Ｒ＋［２］表示氢原子或ＯＲ＋［５］基团（这里ＯＲ＋［５］是羟基或被最多带有２５个碳原子的取代的羟基），Ｒ＋［３］表示氢原子，或者Ｒ＋［２］和Ｒ＋［３］与它们相连的碳原子一起表示＿＿Ｃ＝Ｏ基，ＯＲ＋［４］表示上面定义的ＯＲ＋［５］基团，其条件是当Ｒ＋［２］表示羟基时，ＯＲ＋［４］表示被取代羟基而不是甲氧基。这些化合物可用于控制昆虫，＿＿螨类，线虫或其它害虫。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于新型抗菌素化合物及其制备方法。我们在8522699号英国专利申请中描述了抗菌素S541的制备方法，可以从新的链霉菌属种的发酵产物中离析出这种抗菌素。抗菌素S541是具有下列部分构式(Ⅰ)的一组相关化合物 现在，我们又发现了另外一组具有抗菌活性的化合物。这些化合物可通过对抗菌素S541进行化学改性得到，也可从本文所述链霉菌属类的微生物培养物中离析得到。本专利技术的新型化合物具有抗菌活性和/或作为中间体用于制备其他活性化合物和/或用于抗菌素S541化合物的离析和提纯过程。本专利技术化合物是在5-位上带羟基或取代的羟基的抗菌素S541的23-酮，23-脱氧，和23-羟基或取代的羟基的类似物。因此，本专利技术一方面特别提供了通式(Ⅱ)的化合物及其盐类 其中R1表示甲基，乙基或异丙基;R2表示氢原子或OR3基团(这里OR3表示羟基，或有直到25个碳原子的取代的羟基);R3表示氢原子，或R2和R3与它们所连接的碳原子一起表示 C＝0基团;OR4表示上面定义过的基团OR3，但须满足下述条件当R2表示羟基时，OR4为取代的羟基，而不是甲氧基。当通式为(Ⅰ)的化合物用作中间体时，基团R2和-OR4中的一个或两者常表示被保护羟基，本专利技术特别包括这些被保护化合物。当通式为(Ⅰ)的化合物中R2和OR4基团为取代的羟基基团时，它们可以是相同或不同的基团，可以表示酰氧基〔如通式-OCOR6，-OCO2R6，或-COSOR6的基团(式中R6为脂族基、芳酯族基或芳族基，如烷基、链烯基，炔基，环烷基，芳烷基或芳基)〕，甲酰氧基，-OR7基团(R7与前面R6定义相同)，-OSO2R8基团(式中R8为C1-4的烷基或C6-10的芳基)，甲硅烷氧基，环状或无环的缩醛氧基(acetaloxy)或OCO(CH2)nCO2R9基团(式中R9为氢原子或前面R6定义中的一个基团，n等于0、1或2)。当R6或R7表示烷基基团时，可以是如C1-8烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、或正庚基，这些烷基基团可被取代。当R6表示取代的烷基时，该烷基可被一个或多个，如两个或三个卤原子(如氯或溴原子)、或羧基，C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基)、苯氧基或甲硅烷氧基取代。当R7表示取代的烷基时，该烷基可被C3-7环烷基如环丙基取代。当R6或R7表示链烯基或炔基时，可是C2-8链烯基如烯丙基，或C2-8炔基。当R6或R7表示环烷基时，可是C3-12环烷基，如C3-7环烷基。这时R6可是环丙基，环丁基、环戊基，或环己基，R7可是环戊基。当R6或R7表示芳烷基时，其烷基部分最好有1-6个碳原子，芳基部分可以是碳环或杂环且最好含有4-15个碳原子，如苯基。(这类基团的例子包括苯基、C1-6烷基，如苄基或苯乙基。当R6或R7表示芳基时，可以是碳环或杂环且最好是4-15个碳原子，如可是苯基。当R2或-OR4表示基团-OSO2R8时，可以是甲基磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基。当R2或-OR4表示环状缩醛氧基，可是5-7节环的，如可是四氢吡喃氧基。当R2或-OR4表示甲硅烷氧基或R6中含有甲硅烷氧基取代基时，甲硅烷基团中可带有三个相同或不同的基团，这些基团选自烷基，链烯基，烷氧基、环烷基、芳烷基、芳基和芳氧基。这类基团可与前面R6定义中的基团一样，且特别包括甲基、叔丁基和苯基。这类甲硅烷氧基团的具体例子有三甲基甲硅烷氧基和叔丁基二甲基甲硅烷氧基。当R2或OR4表示OCO(CH2)nCO2R9基团时，可以是OCOCO2R9或OCOCH2CH2CO2R9，式中R9表示氢原子或C1-4烷基(如甲基或乙基)。带有酸性基团的通式为(Ⅱ)的化合物可与适宜的碱类生成盐。这类盐的例子包括碱金属盐如钠盐和钾盐。通式(Ⅱ)的一组重要化合物是通式(Ⅱ)中的R′表示甲基、乙基或异丙基，R2和OR4可相同或不同，各表示OR5基团(这里OR5为羟基或含有直到25个碳原子的取代的羟基)，R3表示氢原子的化合物及其盐类，但须满足下列条件当R2为羟基时，OR4表示取代的羟基，而不是烷氧基。通式(Ⅱ)的另一组重要化合物是通式(Ⅱ)中的R1表示甲基，乙基或异丙基，R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成 C＝0基团，OR4表示OR5基团(这里OR3是羟基或有直到25个碳原子的取代的羟基)的化合物及它们的盐类。通式(Ⅱ)的另一组重要化合物是通式(Ⅱ)中R1表示甲基、乙基或异丙基，R2和R3各表示氢原子，OR4表示OR3基团(这里OR5表示羟基或有直到25个碳原子的取代的羟基)的化合物及它们的盐类。通式(Ⅱ)的化合物中，R1基最好是异丙基。R2基最好是氢原子或羟基或-OCOR6基〔式中R6是C1-8烷基(任意被C1-4烷氧基取代)或苯基C1-6烷基〕，-OCO2R6(式中R6为C1-8烷基，其任意被1-3个卤原子取代，如三氯乙基)，-OCOCO2H，-OR7(式中R7是C1-8烷基，C3-7环烷基，烯丙基或环丙基甲基)，或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成 C＝0基团。特别是R2最好是氢原子或乙氧基、正丙氧基，正丁氧基，环丙基甲氧基，乙酰氧基，苯基乙酰氧基，丙酰氧基(propionoxy)，异丁酰氧基(isobutyrionoxy)或环丙烷羰氧基或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成 C＝0基团。通式(Ⅱ)的化合物中-OR4基团最好是羟基、甲氧基，乙酰氧基或甲氧基羰氧基。根据本专利技术，重要的活性化合物是在通式(Ⅱ)中R1为甲基、乙基或尤其是异丙基，R2是氢原子、或乙氧基、正丙氧基、正丁氧基，乙酰氧基或丙酰氧基，R3为氢原子或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成 C＝0基团，OR4是羟基、乙酰氧基，或甲氧基羰氧基的那些化合物。本专利技术中特别重要的活性化合物是其通式(Ⅱ)满足下列条件的那些化合物，式(Ⅱ)中R1为异丙基，R2为氢原子，R3是氢原子，OR4是羟基;R1为异丙基，R2是丙酰氧基，R3是氢原子，OR4是羟基;R1是异丙基，R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成 C＝0基团，-OR4是羟基;R1是异丙基，R2是乙氧基，R3是氢原子，-OR4是羟基;以及R1是异丙基，R2是正丙氧基，R3是氢原子，-OR4是羟基。R1是甲基，R2是乙酰氧基，R3是氢原子，OR4是羟基。R1是乙基，R2是乙酰氧基，R3是氢原子，OR4是羟基。R1是异丙基，R2是乙酰氧基，R3是氢原子，OR4是羟基。R1是异丙基，R2是正丁氧基，R3是氢原子，OR4是羟基。如前所述，本专利技术的化合物可用作抗菌素和/或作为中间体用于制备其他活性化合物和/或用于抗菌素S541化合物的离析、精制过程。当用本专利技术的化合物作中间体时，R2和/或-OR4基团可以是被保护的羟基。要理解到为了避免在更多位置上发生反应，这种被保护羟基应具有最小的其他官能作用，且可从该被保护基团重新选择得到羟基。具体的一些被保护羟基已为人熟知，例如Theodora W，Greene在“有机合成中的保护性基团”(“Protective Groups in Qrganic Synthesis”)(Wiley-Interscience，New york，1981)一书及JFWMcO-mie在“有机化学中的保护性基团”(“Protective Groups 本文档来自技高网...

【技术保护点】
本专利技术描述了结构式（Ⅱ）的化合物及其盐的制备方法。其中Ｒ↑［１］表示甲基，乙基或异丙基；Ｒ↑［２］表示氢原子或ＯＲ↑［５］基团（这里ＯＲ↑［５］是羟基或被最多带有２５个碳原子的取代的羟基），Ｒ↑［３］表示氢原子，或者Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３ ］与它们相连的碳原子一起表示＊Ｃ＝Ｏ基，ＯＲ↑［４］表示上面定义的ＯＲ↑［５］基团，其条件是当Ｒ↑［２］表示羟基时，ＯＲ↑［４］表示被取代羟基而不是甲氧基。这些化合物可用于控制昆虫，蜱螨类，线虫或其它害虫。 进行反应，在制备ＯＲ↑［４］是羟基的化合物时，在反应过程中ＯＲ是被护羟基；（ｂ）在其中Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］都是氢原子的化合物制备中，还原其中Ｒ↑［２］是可均裂还原的原子或基团的相应化合物；（ｃ）在其中Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］一起表示一个氧代基团的化合物制备中，氧化其中Ｒ是－ＯＨ的相应的化合物，在制备ＯＲ↑［４］是－ＯＨ的化合物时，ＯＲ↑［４］是被护羟基；（ｄ）在其中Ｒ↑［２］或ＯＲ↑［４］是羟基的化合物制备中，从其中Ｒ↑［２］或ＯＲ↑［４］表示被护羟基的相应化合物上除去保护基；（ｅ）在结构式（Ⅱ）的酸的盐的制备中，用碱处理这个酸或通过离子交换把一种盐转变成另一种盐；或者。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：约翰巴里沃德，黑兹尔玛丽诺布尔，尼尔波特，理查德艾伦弗莱顿，戴维诺布尔，德里克罗纳德萨瑟兰，迈克尔文森特约翰拉姆齐，
申请(专利权)人：美国氰胺公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]