式（Ⅰ）的化合物，其中取代基Ｘ和Ｙ的定义见说明书，它是抗毒＿＿碱支气管扩张药，可用于治疗慢性的障碍性呼吸道疾病或气喘。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及3-奎宁环基酯特别是某些3-奎宁环基3-羟甲基2-苯基或噻嗯基链烃酸酯，它们是肺-选择的抗毒蕈碱的支气管扩张药。因而，这些化合物特别可用于治疗慢性的障碍性呼吸道疾病(COAD)和气喘。COAD一词包含的情况表现出不同的程度，几种主要的逐渐发展的临床病理的特征，即呼吸道壁的炎性肿胀、黏膜下层腺的肥大、和上皮分泌的细胞的增生导致粘性muscous的分泌过多，它不能够被有效地清除，逐渐增加不可逆的支气管痉挛和减弱肺功能，使呼吸削弱，增加发病率，最后死亡。因而COAD和气喘是减弱肺功能的疾病，抗毒蕈碱的支气管扩张药已知可改进呼吸道的开放。然而，已有的药剂对于肺内的平滑肌蕈毒碱中毒部位是非选择的，这减低了它们作为支气管扩张药的效力而导致不需要的付作用。现在已知在呼吸道在存在一小类蕈毒碱中毒受体(见P.J Barnes，P.Minette & J.Maclagan，TIPS，1988，9，412.)M1受体存在于交感神经和副交感神经节上;M2受体在肺的胆碱能的神经上(预结合的抑制的受体)和M3受体是位于平滑肌上(后结合的受体)。本专利技术的化合物一般当剂量不明显影响其他组织如大脑、心脏、胃肠道、眼和唾液腺的情况下具有支气管解痉效应。而且，它们一般对于肺后结合的M3受体表现出选择性而对抗肺后结合的M2受体和心脏的M2受体。可设想在某些其他平滑肌位置上的治疗作用。例如，这些化合物也有可能有用于治疗尿失禁。本专利技术提供式(Ⅰ)化合物 或一个由此而得到的药学上可接受的盐，其中X是(a)苯基，它可以被1或2个取代基取代，它们各自独立地选自囟素，CF3，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和羟基，或者(b)噻嗯基;而Y是(a)一个式(Ya)的基团 这里A和B独立地是0，1或2，或者(b)式(Yb)的基团 这里D和E独立地是0或1，F是0，1，2或3和D+E+F＝1，2或3，Z是0，1或2R1和R2独立地是H或C1-C4烷基，或R1和R2连结在一起，与它们相连的碳原子形成一个3-6元碳环，和R3是一个C1-C4烷基，一个环烷基或一个苯基或苯甲基，它们可以被至多3个各自独立地选自囟素、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和羟基的取代基取代。“囟素”表示F，Cl，Br或I。C3和C4烷基和烷氧基可以是直或支链。X较好地是一个未取代的苯基。当Y是式(Ya)时，R1和R2较好地是H或，当A＝1和B＝0时，R1和R2分别是H、甲基或乙基较好。R3较好地是甲基。式(Ⅰ)的化合物具有两个不对称中心，在上述式(Ⅰ)中标明的2和3′位置。当R1和R2不相同时，化合物在R1和R2相连结的碳原子上有第三个不对称中心，而当Z＝1时，在硫原子上有第四个不对称中心。所有的非对映异构物无论是否分离都在本专利技术的范围内。而较好的化合物是3R-奎宁环基酯。当与2-位相邻的Y的烃部分至少具有2个碳原子时，同时在2-位上的较好的立体化学是S。因而较好的化合物是(2S，3′R)3-奎宁环酯，可以下式代表 当Z＝1时，在硫原子上较好的立体化学是R，则包含硫原子的部分可以下式代表 本专利技术的一个特别优选的具体化合物是(R)-3-奎宁环基(2S，Rs)-2-羟甲基-4-(甲基亚磺酰基)-2-苯基丁酸酯Z是0的式(Ⅰ)化合物可以通过下法制备一个式(Ⅱ)的酯与一个强碱如二异丙基酰胺锂或钾、叔丁醇钾或氢化钠反应而形成碳阴离子，接着碳阴离子与甲醛反应。甲醛通常以甲醛气或多聚甲醛(在溶液中分解为甲醛)的方式提供。 较好的技术如下。在一种技术中，酯(Ⅱ)在约-78℃，在四氢呋喃中与二异丙基酰胺锂反应数小时，然后将反应混合物缓慢地热至室温，在此期间，例如加热多聚甲醛而产生的甲醛气间歇地通进溶液中。另一种技术中，氢化钠、酯(Ⅱ)和多聚甲醛在二甲替甲酰胺中，在约为室温下一起反应。在3′位上具有R立体化学的化合物(Ⅰ)是较好的，而这些最好通过式(Ⅱ)中3′位上具有R立体化学的酯(Ⅱ)开始来得到。同样，3S奎宁环酯可以从在3′位上具有S立体化学的酯(Ⅱ)得到。即使最终所需产物是2R或2S而非2RS，通常最方便的仍然是从2RS形式的酯(Ⅱ)开始。这结果会是式(Ⅰ)的非对映体混合物，而，如果需要，这些可用通常的技术如色谱法来分离为2R和2S形式。如上所述，一般，当Y的烃部分至少有2个碳原子时，(2S，3′R)型的化合物(Ⅰ)是较好的。Z＝1或2的式(Ⅰ)化合物可以通过Z＝0的相应化合物的氧化而制造。一个合适的氧化剂是过三氟醋酸。一个方法是在低温下如-10℃，将一在三氟醋酸中的过三氟醋酸溶液加进溶于三氟醋酸的化合物中，令混合物热至室温，当反应完成时蒸发溶液，所需的化合物可以通过残余物的溶剂萃取而得到。如果需要磺酰基化合物(Z＝2)，可用过量的过三氟醋酸，如果要制备亚磺酰基化合物(Z＝1)，应该用化学计量的过三氟醋酸而且温度应保持低。一般得到Rs和Ss立体异构的亚磺酰基化合物的混合物，这些可用通常的方法如色谱法分离。原料(Ⅱ)也是本专利技术的部分，它们可通过以下的常用方法得到 此反应典型地通过在一个有机溶剂如甲苯的回馏中加热反应物而进行。化合物(Ⅲ)最方便是用RS形式，而较好的是作为甲基酯。另一方法，一个式(ⅢA)的酸 可转化为相应的酰基囟化物，例如通过与草酰氯在氯仿中反应，而囟化物令其与3-奎宁环醇反应而形成式(Ⅱ)化合物。一般式(Ⅲ)的物质可以通过一个式X-CH2-CO2H的酸和一个式Y-Hal的化合物反应而制备，这里Hal是氯，溴或碘，在一强碱如二异丙基酰胺在无水溶剂如四氢呋喃的存在下，接着酸化而产生式X-CH(CO2H)-Y的化合物。此化合物可用通常的方法转化为相应的式(Ⅲ)的酯，例如在硫酸存在下与甲醇或乙醇反应。在另一个制备式(Ⅲ)化合物的方法中，式R3-SH的硫醇与式(Ⅳ)的酸反应 这里Y′是式(Ⅰ)中Y基团的烃部分，而Hal是Cl，Br，或I，一般在强碱如氢化锂的存在下，接着酯化。当Y是-CH2-S-R3基团，式(Ⅱ)的化合物也可通过一式R3-S-H的化合物与式(Ⅴ)的化合物在强碱的存在下制备 然后式(Ⅱ)化合物可用甲醛和碱处理生成式(Ⅰ)的化合物。作为蕈毒碱的受体对抗剂的化合物的选择性可以测量如下。雄性豚鼠屠宰后取出回肠、气管、膀胱和右房，并在1克的支撑张力和30℃下混悬于Kvebs溶液中，并充以95%氧气和5%二氧化碳。回肠、膀胱和气管的收缩用一个等张的(回肠)或等长的换能器(膀胱和气管)来记录。双房自发跳动的收缩频率从等长记录的收缩来推出。对于氨甲酰胆碱的剂量反应曲线的测定是用对每个剂量对主动肌的1-5分钟的接触时间直至达到极大反应。排干器官浴并重新充以含有试验化合物的最低剂量的Krebs溶液。令试验化合物与组织平衡20分钟并重复主动肌剂量反应曲线直至得到极大反应。排干器官浴并重新充以含有试验化合物的第二个浓度的Kvebs溶液，并重复以上步骤。一般地，对于每种组织评价试验化合物的三个浓度。试验化合物的摩尔浓度的负对数(PA2)，它导致主动肌浓度的加倍以产生原来的反应，是用Schild分析来测定的。(Arunlakshana and Schild(1959)，Brit.J.Pharmacol.，14，48-58)应用上述药理技术，测定了对本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物，其中取代基Ｘ和Ｙ的定义见说明书，它是抗毒蕈碱支气管扩张药，可用于治疗慢性的障碍性呼吸道疾病或气喘。 ）一个式（Ｙａ）的基团＊＊＊（Ｙａ）这里Ａ和Ｂ独立地是０，１或２或（ｂ）一个式（Ｙｂ）的基团＊＊＊（Ｙｂ）这里Ｄ和Ｅ独立地是０或１，Ｆ是０，１，２或３和Ｄ＋Ｅ＋Ｆ＝１，２或３；Ｚ是０，１或２，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立地是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，或Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］与它们所相连的碳原子结合在一起形成一个３元或６元饱和或不饱和碳环，而Ｒ↓［３］是一个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，一个Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基或一个苯基或苯甲基，它们又可被最多３个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自囟素、ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基和羟基，它包含（ａ）用强碱处理一个式（Ⅱ）的化合物：＊＊＊－－－（Ⅱ）．（其中Ｘ和Ｙ已在上面定义）并令所生成的碳阴离子与甲醛反应以生成式（Ⅰ）化合物其中Ｚ是０，如果必要（ｂ）氧化所得的化合物以生成一个式（Ⅰ）的化合物，其中Ｚ是１或２，而（ｃ）如果需要，形成一个所得到的化合物的盐。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：PE克罗斯，A施托比，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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