于适宜的溶剂中用单过氧邻苯二甲酸镁氧化具有甲硫基桥的相应化合物，制备在取代的吡啶部分和取代的苯并咪唑部分之间具有甲亚磺酰基桥的抗溃疡剂。此反应在芳烃溶剂中进行，其中产物可从反应溶液中结晶出来，并可通过过滤直接分离。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本申请是共同未决申请(序号为764，564;1991年9月20日提交)的续篇。吡啶亚砜苯并咪唑(Omeprazole)是已知的胃质子泵抑制剂(Merck Index Ⅱ，6800，本文引作参考文献)。已公开的其它有关化合物，均具有取代的2-(2-吡啶基甲亚磺酰基)苯并咪唑或咪唑并吡啶结构，例如，参见下列文献U.S.Pat.No.4，689，333;4，808，596;E.P.O.Application Nos.0 174 726，0 240 158，0 268 956，0 302 720;Jap.Application Nos.H2-49774 and S61-178919;Chem.Pharm.Bull.38，2853(1990)).吡啶亚砜苯并咪唑及有关化合物的合成一般包括多步反应，其中最后一步反应是硫化物的氧化。例如式Ⅱa的吡啶硫醚苯并咪唑(Pyrmetazole)被氧化成式Ⅰa的吡啶亚砜苯咪唑 本领域已公开的制备这类化合物的适宜氧化剂包括过氧化物，例如过氧化氢，间-氯过苯甲酸(MCPBA)，过苯甲酸和过乙酸(参见E.P.O.Application No.0 240 158);次囟酸盐，例如，次氯酸钠(参见EP-O2689457)，亚碘酰苯，3-甲基亚碘酰苯(参见Spainish Application No.ES 540，147);和其它公知的氧化剂(参见U.S.Pat No.4，255，431)。最优选的氧化剂通常是间氯过苯甲酸。先前已公开的适宜溶剂包括二氯甲烷，氯仿，苯，甲苯，甲醇，乙醇等。优选的溶剂通常是二氯甲烷，它是一种有害于环境的囟代溶剂。前述的所有参考文献都描述了将该亚砜提取入有机溶剂中而将其分离。最近，E.P.O.302，720公开了这类硫化物的氧化方法，该方法利用过氧化氢水溶液在作为催化剂的钒化合物存在下进行氧化。该文献报道在上述条件下氧化，得到高产率的期望的亚砜，N-氧化副产物很少，而且在某些情况下通过过滤，从反应混合物中直接分离得到产物。已知钒化合物是剧害的。P.Brougham等人〔Synthesis，1015(1987)〕公开了单过氧化邻苯二甲酸镁(MMPP)是实用的氧化剂，它可代替MCPBA用于各种氧化合成中。其主要优点是比MCPBA价廉且公害小。然而已有人报道，用MMPP代替MCPBA得到的产品与用MCPBA作为氧化剂得到的产物明显不同。参见下列文献A.B.Holmes et al.，Synthetic Letters，47(1991);V.Meladinis et al.，Z.Naturforsh Sect.B，Chem Sci.44，1453(1989)).文献报道MMPP溶于水和低分子量醇，而微溶于氯仿。在MMPP氧化中甲苯用作溶剂或共溶剂还没在文献报道。本专利技术目的之一是提供由具有甲硫基桥的相应化合物制备具有甲基亚磺酰基桥的抗溃疡剂的方法。本专利技术目的之二是提供制备所述抗溃疡剂的方法，该方法采用一种氧化剂，与先前类似方法中描述的氧化剂相比较，本专利技术采用的氧化剂在经济上是改良的，基本无公害和无毒性成分。本专利技术目的之三是提供制备所述抗溃疡剂的方法，该方法采用无害于环境的囟代溶剂的溶剂系统。本专利技术目的之四是提供制备吡啶亚砜苯并咪唑的方法，其中通过过滤反应混合物，分离得到吡啶亚砜咪唑粗品，从而革除了较昂贵和费时的提取分离方法。本专利技术提供了制备式Ⅰ化合物的新方法 式中R1和R3分别选自a)氢，b)C1-C8烷基，c)C3-C8环烷基，d)C2-C8氟代烷基，和e)C1-C8烷氧基;R2选自a)氢，b)C1-C8烷基，c)C3-C8环烷基，d)C2-C8氟代烷基，e)C1-C8烷氧基，和f)-O-(CH2)n-R6;R4和R5分别选自a)氢，b)C1-C8烷基，c)C3-C8环烷基，d)-CH2-C3-C8环烷基，e)C1-C8烷氧基;f)CF3，g)C2-C8氟代烷基，和h)-C(O)O-C1-C8烷基;R6选自a)-O-(CH2)P-R7，b)-N-吡咯烷酮基，c)-N-琥珀酰亚氨基，d) ，e) ，f) ，g)OR10，h) i) R7选自a)羟基，b)C1-C8烷氧基，c)芳基，d)杂芳基，e)-O-芳基，f)C1-C8芳烷氧基，g)-O-(CH2)S-OR10，h)囟素，和i)-C(O)O-R10;R8选自a)C1-C8烷基，b)C3-C8环烷基，c)C1-C8芳烷基，d)-C(O)O-C1-C8烷基，e)吡啶基，f)呋喃基，和g) R9选自a)乙酰氧基，b)C1-C8烷基，和c)C3-C8环烷基;R10选自a)氢，b)C1-C8烷基，c)C3-C8环烷基，和d)芳基;R11和R12分别选自a)氢，和b)C1-C8烷氧基，X是O，S，或NR10;Y是CH或N;n、p和s分别是1至5;和r是0至2;所述方法包括a)用足够量的单过氧邻苯二甲酸镁处理式Ⅱ化合物和溶剂的混合物，使式Ⅱ化合物转变成式Ⅰ化合物，式Ⅱ为 式中取代基R1、R2、R3、R4和R5的定义同前。“C1-C8烷基”包括具有1至8个碳原子的直链和支链及环状烷基。它包括例如甲基，乙基，异丙基，丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基等。“C3-C8环烷基”包括具有3至8个碳原子的环状烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基等。“C2-C8氟代烷基”包括具有2至8个碳原子和1至13个被氟原子取代的氢原子的直链和支链烷基。它包括例如2，2，2-三氟乙基，2-氟乙基，全氟乙基，2，2，3，3-四氟丙基，2，2，3，3，4，4，4-七氟戊基等。“C1-C8烷氧基”包括具有1至8个碳原子的直链和支链烷氧基。它包括例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，叔丁氧基，正戊氧基等。“芳基”包括芳环烃基。它包括例如，苯基，萘基，菲基等。“杂芳基”包括其中1至4个碳原子由选自O，S和N的杂原子取代的芳环烃基。杂芳基包括例如，吡啶基，呋喃基，咪唑基，喹啉基，吲哚基等。“C1-C8芳烷氧基”包括具有1至8个碳原子并由芳基取代的直链和支链烷基。C1-C8芳烷氧基包括例如苄氧基，2-苯基乙氧基，2-萘基乙氧基，3-苯基丙氧基，2-苯基-1-甲基乙氧基等。“囟素”包括氯，氟，溴和碘。“混合物”包括均匀溶液和不均匀混合物。“不均匀混合物”包括混悬液、浆液和乳化液。“溶剂”包括水，水混溶溶剂和水不混溶溶剂，还包括这些溶剂的混合物。优选溶剂是水、水混溶溶剂和水不混溶溶剂的混合物。“水混溶溶剂”包括低分子量醇，乙腈，二甲基甲酰胺(DMF)，四氢呋喃(THF)，二噁烷，甲氧基乙醇，四亚甲基砜，二甲氧基乙烷等。优选的水混溶溶剂是低分子量醇。“水不混溶溶剂”包括苯，甲苯，二甲苯，氯苯，邻二氯苯，氯仿，二氯甲烷，环己烷，庚烷，2，2，4-三甲基戊烷，导热姆(Dontherm)等。优选的水不混溶溶剂是甲苯。“低分子量醇”包括具有1至4个碳原子的羟基烷烃化合物，包括直链和支链醇。例如它包括甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，环己醇等。优选的低分子量醇是乙醇。“碱”包括单碱基和双碱基盐，例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，磷酸钾，磷酸钠等。所述碱还包括上述盐的水溶液。本专利技术方法的一个实例是下本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备式Ⅰ化合物的方法，式Ⅰ为＊＊＊Ⅰ式中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］分别选自：ａ）氢，ｂ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，ｃ）Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，ｄ）Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］氟代烷基，和ｅ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基；Ｒ↑［２］选自：ａ）氢，ｂ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，ｃ）Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，ｄ）Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］氟代烷基，ｅ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷氧基，和ｆ）－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｒ↑［６］；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］分别选自：ａ）氢，ｂ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，ｃ）Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，ｄ）－ＣＨ↓［２］－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，ｅ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基，ｆ）ＣＦ↓［３］，ｇ）Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］环烷基，ｄ）－ＣＨ↓［２］－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，ｅ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基，ｆ）ＣＦ↓［３］，ｇ）Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］氟代烷基，和ｈ）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；Ｒ↑［６］选自ａ）－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ｒ↑［７］，ｂ）－Ｎ－吡咯烷酮基，ｃ）－Ｎ－琥珀酰亚氨基，ｄ）＊＊＊，ｅ）＊＊＊，ｆ）＊＊＊，ｇ）ＯＲ↑［１０］，ｈ）＊＊＊，和ｉ）＊＊＊；Ｒ↑［７］选自：ａ）羟基，ｂ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基，ｃ）芳基，ｄ）杂芳基，ｅ）－Ｏ－芳基，ｆ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］芳烷氧基，ｇ）－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｓ］－ＯＲ↑［１０］，ｈ）囟素，和ｉ）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ↑［１０］；Ｒ↑［８］选自：ａ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，ｂ）Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，ｃ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］芳烷基，ｄ）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；ｅ）吡啶基，ｆ）呋喃基，和ｇ）＊＊＊；Ｒ↑［９］选自：ａ）乙酰氧基，ｂ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，和ｃ）Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基；Ｒ↑［１０］选自：ａ）氢，ｂ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，ｃ）Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，和ｄ）芳基；Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］分别选自：ａ）氢，和ｂ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基，Ｘ是Ｏ，Ｓ，或ＮＲ↑［１０］；Ｙ是ＣＨ或Ｎ；ｎ、ｐ和ｓ分别是１至５；和ｒ是０至２；所述方法包括：ａ）…。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：RS赫纳，JJ弗里德曼，JS阿马托，刘梦汉，新开一朗，LM魏因斯托克，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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