本发明专利技术描述了苯并＊嗪基－和苯并噻嗪基哒嗪酮化合物的合成，该类新化合物是强心剂和磷酸二酯酶抑制剂。此外，这些化合物还可用作平滑肌松弛剂和支气管扩张剂。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术是关于下面结构式所表示的化合物 其将进一步在本文描述，这类化合物可用作强心剂、血管扩张剂、磷酸二酯酶组份Ⅲ和血小板凝聚的抑制剂。此外，也用作平滑肌松弛剂和支气管抗张剂。本专利技术涉及与本文中进一步定义的这类化合物的中间体。喹啉取代的哒嗪-3-酮已表明可作为强心剂和血小板凝聚抑制剂，已公布的欧洲专利申请155，798号和英国专利2，031，404号报导了结构式Ⅱ所示的化合物; 式中R1，R2和R3可为H或低级烷基。美国专利4，562，190报导了结构式Ⅲ所示的苯并噻唑取代的哒嗪-3-酮 式中R1为C1-C6的烷基;R2为H，C1-C6烷基或芳基。本专利技术是关于6-苯并噁嗪基和6-苯并噻嗪基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，可用结构通式Ⅰ表示 R1可为H，C1-6直链或支链烷基，或C3-6环烷基;R2可为H，C1-6直链或支链烷基，C3-6环烷基或C2-6链烯基;R3可为H，C1-6直链或支链烷基或C3-6环烷基。当X为H2时，R3也可为C2-6酰基，芳酰基如苯甲酰基和苯乙酰基，或烷基磺酰基如甲基磺酰基;R4可为H，卤素，C1-6直链或支链烷基，或C1-6烷氧基;R5和R6可各为H，C1-6直链或支链烷基，或C3-6环烷基;哒嗪环上的C和C之间的虚线可以是单键或双键。结构式Ⅰ所示的化合物用作长效强心剂和磷酸二酯酶组份Ⅲ的非常强的抑制剂。本专利技术进一步涉及结构式Ⅰ所示化合物的中间体，它们可用通式Ⅳ，Ⅴ表示 式中，R1，R3，R4，R5和R6可各自独立地为H，C1-6，直链或支链烷基，或C3-6环烷基;R7可为H，C1-6直链或支链烷基，腈基(-CN)或单或双-C1-6烷氨基;X可为H2或O;Y可为O或S;R，W和Z可各自独立地为H，C1-6直链或支链烷基，C2-6酰基或-C(O)CHR4CH2C(O)OR8;R8可为H或C1-6直链或支链烷基。在通式Ⅳ所示的中间体中，当R7为腈基(-CN)或单或双-烷氨基时，中间体也可包括它们的季胺盐。在通式Ⅴ所示的中间体中，当X为H2时R3也可为C2-6酰基，芳酰基或C1-6烷基磺酰基。此外，当R，W和Z之一为-C(O)CHR4CH2C(O)OR8时，则其它的不能为相同的取代基。本专利技术就其最广义的方面来说是关于具有强心、扩张血管、抗血小板凝聚和抑制磷酸二酯酶组份Ⅲ作用的哒嗪酮类化合物，具有上述作用的本专利技术哒嗪酮类化合物如上述结构式Ⅰ所示，此类哒嗪酮化合物含有一个苯并嗪环。本专利技术还进一步涉及哒嗪酮的中间体。本专利技术的较好化合物是其中R1为CH3，R2和R3为H，R4，R5和R6为H或CH3，X为O或H2，而且哒嗪酮环是连接在苯并噁嗪环的C-7上。制备本专利技术化合物的起始原料可用反应式Ⅰ所示的方法制得。 式中R13为RCO或RSO2，其中R为低级烷基而烷基基团含1-6碳原子，R4，R5，R6的定义同前。苯并噁嗪酮或苯并噻嗪2可由化合物1，用Shridhar报导的方法制备，(见Org.Prep.Proc.Int.14，195(1982))，化合物2在1当量的乙硼烷的四氢呋喃溶液中回流数小时得苯并噁嗪或苯并噻嗪3。化合物3，其中R3为H，用磺酰基或酰基化合物如甲基磺酰氯或乙酰氯和吡啶在溶剂如二氯甲烷中处理并回流数小时，制得苯并噁嗪或苯并噻嗪4。结构式Ⅰ所示化合物可按照反应式2，3和4所示的路线制备反应式2 苯并噁嗪或苯并噻嗪2或4，按照Thyes报导的方法，(见J.Med.Chem.26 800(1983))，用丁二酸酐酰化，制得化合物5，化合物5用2，2当量的肼的醇溶液(如果醇)回流1-8小时，制得化合物6，或也可先将化合物5在HCl的醇溶液中酯化生成化合物8，而后再将化合物8与肼反应制得化合物6，化合物6在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中，用碱金属碱如氢化钠处理。接着用卤代烷，(R2X中的R2定义如上，X为氯、溴或碘)在0-40℃下反应约0.5-8小时，可使化合物6哒嗪酮环的2位烷基化，生成化合物7。或者，化合物5(当R3为H时)可如同上所述在4位上烷基化，制得化合物8。化合物8与肼回流，制得化合物6。用碱如三甲胺和适宜的氯代酸如乙酰氯，甲基磺酰氯，苯甲酰氯处理化合物6(X＝H2;R3＝H)，制得N-酰基化衍生物7(X＝H2;R3＝酰基或磺酰基)如上所述。反应式3 为制备5-烷基化哒嗪酮，苯并噁嗪或苯并噻嗪2或4按照Thyes报导的方法，(文献同上)用丙酰氯酰化，将反应产物按照Mc Evoy和Allen报导的方法，(见J.Org.Chem.38，4044(1973))，转化成化合物9。化合物9按上述方法与肼反应或烷基化，分别制成化合物10和11，化合物11可与肼反应得化合物10，化合物10可按照上述方法，在哒嗪酮环的2位上烷基化或在苯并噁嗪环或苯并噻嗪环的4位上酰基化。 苯并噁嗪或苯并噻嗪2或4，当R4为环上7位上的 时，按照McEvoy报导的方法(文献同上)转化成化合物12。化合物12可按照上述方法与肼反应或经烷基化，分别生成化合物13和14，化合物14可与肼反应生成化合物13，化合物13可按照前述方法在哒嗪酮环的2位上烷基化或在苯并噁嗪环或苯并噻嗪环的4位上酰基化。按照常规的配药工艺可制成含有本专利技术的化合物作为有效成分，与药物载体形成致密均匀混合物的药物组合物。根据给药所要求的制剂剂型，例如，静脉，口服非胃肠道给药，可采用各种不同的载体。组合物也可用喷雾方式给药，在制备口服剂型组合物时，常用的药物介质均可采用，例如，在制备口服液体制剂时(如悬浮液、酏剂和溶液剂);可采用水、甘醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等。制备口服固体制剂时(如粉剂，胶囊剂和片剂)，可采用载体如淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。基于给药的考虑，则片剂和胶囊是需要用最方便的口服剂量单位剂型，在这种情况下，显然要使用固体药物载体。如果需要，也可用标准工艺制成糖衣或肠衣片剂。注射剂常用的载体常为无菌水。虽然例如为了助溶和防腐目的，也可包含其他成分。也可制成注射用的悬浮剂，此时可采用适宜的液体载体、悬浮剂等，药物组合物，如片剂、胶囊、粉剂、注射剂、茶匙剂(teaspoonful)等，一般含有的剂量单位约0.001-10毫克/公斤，最好是约0.01-0.1毫克/公斤的有效成分。以下实施例是用于描述本专利技术，但并不限制本专利技术。实施例1 3，4-二氢-7-(1-氧代丙基)-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪4-氨基-3-羟基苯基乙基酮(32克)溶于250毫升甲基异丁基酮和250毫升含有40克碳酸氢钠的水溶液，于0℃下加入17毫升氯乙酰氯至快速搅拌的混合物中。然后，加热回流4小时，冷却后即过滤，分离出标题化合物，并用乙醚洗涤，产率35克(88%)，熔点174.5-176℃。用适当的起始原料，按上述步骤制备得下列化合物3，4-二氢-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪，熔点170-171℃;3，4-二氢-6-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪，熔点204.5-205.5℃;3，4-二氢-7-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪，熔点193-195℃;3，4-二氢-2-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪，熔点143-145℃;3，4-二氢-2，2-二甲基-3-氧代-1，4(本文档来自技高网...
【技术保护点】
下面结构式所示化合物的制备方法，＊＊＊Ⅰ式中Ｘ为Ｈ；Ｙ为Ｏ或Ｓ；Ｒ↓［１］为Ｈ，Ｃ↓［１－６］直链或支链烷基，或Ｃ↓［３－６］环烷基；Ｒ↓［２］为Ｈ，Ｃ↓［１－６］直链或支链烷基，Ｃ↓［３－６］环烷基或Ｃ↓［２－６］链烯基；Ｒ↓［３］为Ｃ↓［２－６］酰基，芳酰基如苯甲酰基和苯乙酰基，或烷基磺酰基如甲基磺酰基；Ｒ↓［４］为Ｈ，卤素，Ｃ↓［１－６］直链或支链烷基，Ｃ↓［３－６］环烷基或Ｃ↓［１－６］烷氧基；Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］各为Ｈ，Ｃ↓［１－６］直链或支链烷基或Ｃ↓［３－６］环烷基；哒嗪环上的Ｃ↓［４］和Ｃ↓［５］之间的虚线是单键；该制备过程包括以下几步：（ａ）将下面结构式所示化合物与碱反应，＊＊＊式中，Ｘ，Ｙ，Ｒ↓［４］，Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］定义同上，将反应混合物与式ＲＭＺ表示的酰基氯反应，式中Ｚ为氯，溴或碘，Ｍ为ＣＯ或ＳＯ↓［２］，ＲＭ一起形成酰基，芳基，或烷基磺酰基；（ｂ）用丁二酸酐处理所得产物；（ｃ）亦可将所得产物用碱金属碱处理，然后用结构式为Ｒ↓［２］Ｚ的一种卤代烷基处理反应混合物，其中，Ｒ↓［２］定义同上，Ｚ为氯，溴或碘。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：唐纳德W库姆斯，
申请(专利权)人：邻位药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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