治疗剂制造技术

本发明专利技术介绍式Ⅰ化合物及其盐，其中各取代基定义见说明书。它们可用来治疗糖尿病，尤其用来治疗血糖过多。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的治疗剂，它可用作抗糖尿病药，尤其用作降血糖药;还涉及上述药剂的制备方法及含有它们的药用组合物。本专利技术提供式Ⅰ化合物及其药物学上可接受的盐 式中R1是苯基或被囟素、1-3个碳原子的烷基、1-3个碳原子的烷氧基、2-4个碳的烷酰基、或基团S(O)nR8(其中n＝0或1，R8是1-3个碳原子的烷基)取代的苯基;R2是含1-4个碳原子的直链或支链烷基、含3-7个碳原子的环烷基或式Ⅱ基团 式中R6和R7可相同或不同，它们是H或含1-4个碳原子的烷基;R3是H或1-4个碳原子的直链或支链脂肪基;R4是(a)H，(b)1-6个碳原子的直链或支链脂肪基，该脂肪基可以被羟基或其酰基化衍生物、含1-3个碳原子的烷氧基、含1-3个碳原子的烷硫基、烷基化或未烷基化的氨基、含3-7个碳原子的碳环基团、吡啶基或氰基取代，(c)含3-7个碳原子的碳环，该碳环可以被羟基取代，其前提是当R1是苯基时，R3、R4、R6和R7不都是甲基;或者基团R2和R3与它们相连的碳和氮原子一起形成式Ⅲ杂环 式中R4，R9和R10可相同或不同，它们是H或1-4个碳原子的烷基，D是2-5个碳原子的亚烷基，该亚烷基可以被1个或多个1-3个碳原子的烷基取代;或者基团R2和R3与它们相连的碳和氮原子一起形成式Ⅳ杂环 式中R4的定义同前，但不能是H;其中R11是H或含1-2个碳原子的烷基，E是含2-4个碳原子的亚烷基，该亚烷基可被一个或多个含1-3个碳原子的烷基取代;或者R3和R4与它们相连的氮原子一起形成式Ⅴ杂环 式中G是4-6个碳原子的亚烷基;该亚烷基中可插有氧、硫、亚磺酰基、磺酰基或可带有下列取代基的氮原子(a)含3-7个碳原子的碳环，(b)甲磺酰基或(c)含1-3个碳原子的烷基，该烷基又可被羟基或含1-3个碳原子的烷氧基取代;所述亚烷基可被下述取代基取代(a)一个或多个含1-3个碳原子的烷基，而该烷基又可以被羟基取代，(b)一个或多个羟基或其酯，(c)一个或多个烷氧基，(d)氧基或其衍生物(例如肟或肟醚)或(e)一个或多个式S(O)mR8基团，式中m＝0或1，R8是含1-3个碳原子的烷基;和R5代表H或1个或多个取代基，所述取代基任意选自囟素、含1-4个碳原子的烷基、含1-3个碳原子的烷氧基、三氟甲基或式S(O)mR8(式中m＝0，1或2，R8是含1-3个碳原子的烷基)。在优选的式Ⅰ化合物中，R1是苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-甲硫基苯基、3-甲磺酰基苯基、4-甲磺酰基苯基或4-乙酰基苯基。在R2是烷基的优选化合物中，R2含1-5个碳原子(例如叔丁基)。在R2是环烷基的优选式Ⅰ化合物中，环烷基是环己基。在R2是式Ⅱ基团的优选式Ⅰ化合物中，R6和R7分别是H或甲基(例如R2是氨基或甲氨基)。在R3和R4不形成杂环的一部分的优选式Ⅰ化合物中，R3是H或含1-3个碳原子的烷基(例如甲基或乙基)，而R4是(a)H，(b)1-3个碳原子的烷基(例如乙基)，该烷基又可以被甲氧基、吡啶基或二甲氨基取代(例如R4是2-甲氧基乙基，2-吡啶基乙基或2-二甲氨基乙基)，或(c)被羟基取代的苯基。在R2和R3与它们相连的碳和氮原子一起形成式Ⅲ杂环的一组优选式Ⅰ化合物中，R9和R10可相同或不同，它们是H或含1-3个碳原子的烷基(例如甲基)，D是-(CH2)3-，R4是H。在特别优选的化合物中，式Ⅲ代表2-哌啶亚基。在R2和R3与它们相连的碳和氮原子一起形成式Ⅳ杂环的第二组优选式Ⅰ化合物中，E是-CH2-CH2-，R11是氢或甲基，R4是甲基、正丁基或2-羟乙基。在特别优选的化合物中，式Ⅳ代表1-甲基-2-咪唑烷亚基，1-(正丁基)-2-咪唑烷亚基，1-(2-羟乙基)-2-咪唑烷亚基或1，3-二甲基-2-咪唑烷亚基。在R3和R4与与之相连的氮原子一起形成式Ⅴ杂环的优选式Ⅰ化合物中，G代表选自下列基团的基团-(CH2)4-，-(CH2)5-，-CH2-CH＝CH-(CH2)2-，-(CH2)2O(CH2)2-，-(CH2)2OCHMeCH2-，-CMe2CH2O(CH2)2-，-(CH2)2S(CH2)2-，-(CH2)2SO(CH2)2-，-(CH2)2SO2(CH2)2-，-(CH2)2NMe(CH2)2-，-(CH2)2NEt(CH2)2--(CH2)2N(SO2Me)(CH2)2-，-(CH2)2N(CH2CH2OH)(CH2)2-，-(CH2)2CHMe(CH2)2-，-CH2CH(OH)(CH2)2-，-CH2CH(OH)(CH2)3-，-CH2CH(CH2OH)(CH2)3-，-(CH2)2CH(CH2OH)(CH2)2-，-(CH2)2CH(OH)(CH2)2-，-(CH2)2C(OH)(Me)(CH2)2-，-(CH2)2CH(OMe)(CH2)2-，-CH2CH(OMe)(CH2)3-，-(CH2)2CH(CONMe2)(CH2)2--(CH2)2CO(CH2)2--(CH2)2C＝NOH(CH2)2-，-(CH2)2C＝NOMe(CH2)2-.在R3与R4一起形成式Ⅴ杂环的特别优选的式Ⅰ化合物中，基团NR3R4是3-羟基-1-吡咯烷基、哌啶子基、1，2，5，6-四氢吡啶基、4-甲基哌啶子基、3-羟基哌啶子基、4-羟基哌啶子基、4-羟基-4-甲基哌啶子基、3-甲氧基哌啶子基、4-甲氧基哌啶子基、3-羟甲基哌啶子基、4-羟甲基哌啶子基、4-二甲氨基甲酰基哌啶子基、4-哌啶酮-1-基、4-哌啶酮肟-1-基、4-哌啶酮肟甲醚-1-基、吗啉代、2-甲基吗啉代、3，3-二甲基吗啉代、硫代吗啉代、硫代吗啉代-1-氧化物、硫代吗啉代-1，1-二氧化物，4-甲基-1-哌嗪基、4-乙基-1-哌嗪基、4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基、4-甲磺酰基-1-哌嗪基。在特别优选的式Ⅰ化合物中，-N＝C(R2)NR3R4是N-甲基特戊基脒基，环己基甲脒基，N，N-二甲基胍基，N，N′-二甲基胍基，N-甲基-N-(2-吡啶基乙基)胍基，N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)胍基，N-甲基-N-(2-二甲氨基乙基)胍基，N-(4-羟苯基)-N-甲基胍基，N，N-(3-氧亚戊基)胍基，N，N-(2-甲基-3-氧亚戊基)胍基，N，N-(1，1-二甲基-3-氧亚戊基)胍基，N，N-(3-硫亚戊基)胍基，S-氧化N，N-(3-硫亚戊基)胍基，S，S-二氧化N，N-(3-硫亚戊基)胍基，N，N-(3-甲基-3-氮亚戊基)胍基，N，N-(3-乙基-3-氮亚戊基)胍基，N，N-胍基，N，N-(3-甲磺酰基-3-氮亚戊基)胍基，N，N-(2-羟基亚丁基)胍基，N，N-亚戊基胍基，N，N-(2-亚戊烯基)胍基，N，N-(3-甲基亚戊基)胍基，N，N-(2-羟基亚戊基)胍基，N，N-(3-羟基亚戊基)胍基，N，N-(3-羟基亚戊基)胍基，N，N-(3-羟基-3-甲基亚戊基)胍基，N，N-(2-羟甲基亚戊基)胍基，N，N-(3-羟甲基亚戊基)胍基，N，N-(3-二甲基氨基甲酰基亚戊基)胍基，N，N-(2-甲氧基亚戊基)胍基，N，N-(3-甲氧基亚戊基)胍基，N，N-(3-氧代亚戊基)胍基，N，N-(3-羟亚氨基亚戊本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ｉ化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，式Ｉ如下：＊＊＊Ｉ式中Ｒ↓［１］是苯基或被囟素、１－３个碳原子的烷基、１－３个碳原子的烷氧基、２－４个碳的烷酰基、或基团Ｓ（Ｏ）ｎＲ↓［８］（其中ｎ＝０或１，Ｒ↓［８］是１－３个碳原子的烷基）取代的苯基；Ｒ↓［２］是含１－４个碳原子的直链或支链烷基、含３－７个碳原子的环烷基或式Ⅱ基团：＊＊＊Ⅱ式中Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］可相同或不同，它们是Ｈ或含１－４个碳原子的烷基；Ｒ↓［３］是Ｈ或１－４个碳原子的直链或支链脂肪基；Ｒ↓［４］是（ａ）Ｈ，（ｂ）１－６个碳原子的直链或支链脂肪基，该脂肪基可以被羟基或其酰基化衍生物、含１－３个碳原子的烷氧基、含１－３个碳原子的烷硫基、烷基化或未烷基化的氨基、含３－７个碳原子的碳环基团、吡啶基或氰基取代，（ｃ）含３－７个碳原子的碳环，该碳环可以被羟基取代，其前提是：当Ｒ↓［１］是苯基时，Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］不都是甲基；或者基团Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］与它们相连的碳和氮原子一起形成式Ⅲ杂环：＊＊＊Ⅲ式中Ｒ↓［４］，Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］可相同或不同，它们是Ｈ或１－４个碳原子的烷基，Ｄ是２－５个碳原子的亚烷基，该亚烷基可以被１个或多个１－３个碳原子的烷基取代；或者基团Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］与它们相连的碳和氮原子一起形成式Ⅳ杂环：＊＊＊Ⅳ式中Ｒ↓［４］的定义同前，但不能是Ｈ；其中Ｒ↓［１１］是Ｈ或含１－２个碳原子的烷基，Ｅ是含２－４个碳原子的亚烷基，该亚烷基可被一个或多个含１－３个碳原子的烷基取代；或者Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］与它们相连的氮原子一起形成式Ｖ杂环＊＊＊Ｖ式中Ｇ是４－６个碳原子的亚烷基；该亚烷基中可插有氧、硫、亚磺酰基、磺酰基或可带有下列取代基的氮原子：（ａ）含３－７个碳原子的碳环，（ｂ）甲磺酰基或（ｃ）含１－３个碳原子的烷基，该烷基又可被羟基或含１－３个碳原子的烷氧基取代；所述亚烷基可被下述取代基取代：（ａ）一个或多个含１－３个碳原子的烷基，而该烷基又可以被羟基取代，（ｂ）一个或多个羟基或其酯，（ｃ）一个或多个烷氧基，（ｄ）氧基或其衍生物（例如肟或肟醚）或（ｅ）一个或多个式Ｓ（Ｏ）ｍＲ↓［８］基团，式中ｍ＝０或１，Ｒ↓［８］是含１－３个碳原子的烷基；和Ｒ↓［５］代表Ｈ或１个或多个取代基，所述取代基任意选自囟素、含１－４个碳原子的烷基、含１－３个碳原子的烷氧基、三氟甲基或式Ｓ（Ｏ）ｍＲ↓［８］（式中ｍ＝０，１或２，...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：B高普兰，
申请(专利权)人：布茨公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]