氨基酸衍生物制造技术

以纯的光学非对映体、非对映的混合物、非对映体的外消旋化合物或非对映体外消旋化合物的混合物形式存在的式Ⅰ化合物及其药学上有用的盐，它们对生物酶血管紧张肽原酶有抑制作用，因而可以用作药学制剂，用来控制或预防高血压和心机能不全。可以通过将式Ⅱ的氨基二醇与相应的酸或其活性衍生物反应制得。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及氨基酸衍生物。具体地说，涉及以纯的光学非对映体、非对映体的混合物、非对映体的外消旋化合物或非对映体外消旋化合物的混合物形式存在的通式Ⅰ的氨基酸衍生物及其药学上有用的盐， 其中X代表氮原子或-CH-，R1代表苯基、吡啶基或异喹啉基，R2代环烷基、环烷基烷基、烷硫基烷基、烷基磺酰基烷基、链烯基，或者，其中X代表氮原子和/或R1代表异喹啉基和/或R3代表链烯基、烷基，R3代表氢、烷基、链烯基、咪唑基甲基、吡啶基甲基、噻唑基甲基或苄基，R4代表环己基甲基或苄基，R5代表环烷基、烷基或杂环基烷基。这些化合物是新的，并具有有价值的药效特性。本专利技术的目的是式Ⅰ化合物及其药学上有用的盐本身、它们作为活性治疗物质的用途、这些化合物的制备、含这些化合物的药物和这些药物的制备以及式Ⅰ化合物及其药学上有用的盐用来防病治病的用途或用于增进健康，特别是用来控制或预防高血压和心机能不全。本说明书中，单独使用或联合使用的“烷基”一词代表含1-8个碳原子，优选的是含1-4个碳原子的直链和支链、饱和的烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、另丁基、叔丁基、戊基、己基等。“环烷基”代表含3-8个碳原子，优选的是含3-6碳原子的饱和环烃基，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。“链烯基”代表含2-8碳原子，优选的是含2-4个碳原子的直链和支链不饱和烃基，例如乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基等。“杂环基”代表至少含一个氮原子，此外还可以含一个氧原子、氮原子或硫原子作为成环原子的5元或6元饱和杂环，所述杂环通过氮原子连接在-CH(OH)-基团上，另外的氮原子可以被烷基化，所述杂环基例如吗啉基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、S-氧代硫代吗啉基、S，S-二氧代硫代吗啉基、吡咯烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、N-甲基哌啶基等。“药学上有用的盐”包括无机酸盐或有机酸盐，例如氢氯酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸对甲苯磺酸等。本领域一般技术人员根据本领域的状况以及将被转化为盐的化合物的性质，可以容易地制备出所述的盐。式Ⅰ化合物至少有三个不对称碳原子，因而其存在的形式有纯的光学非对映体、非对映体的混合物、非对映体的外消旋化合物或非对映体外消旋化合物的混合物。本专利技术包括所有形式。非对映体混合物、非对映的外消旋化合物或非对映体外消旋化合物的混合物可以按照常用的方法进行分离，例如采用柱色谱、薄层色谱、高压液相色谱等方法进行分离。一组具体的式Ⅰ化合物包括其中R2代表环烷基、环烷基烷基、烷硫基烷基、烷基碘酰基烷基、链烯基或，当X代表氮原子和/或R1代表异喹啉基时，R2也代表烷基。其中X代表-CH-的式Ⅰ化合物是优选的。R1代表吡啶基、特别是3-吡啶基的式Ⅰ化合物也是优选的。优选的R2是环烷基或环烷基烷基，环烷基较好，环丙基最好。优选的R3是咪唑基甲基、吡啶基甲基或噻唑基甲基，吡啶基甲基或噻唑基甲基较好，4-噻唑基甲基最好。优选的R4是环己基甲基。优选的R5是环烷基或烷基，环烷基较好，环丙基最好。从上述内容明显可知，X代表-CH-、R1代表3-吡啶基、R2代表环丙基、R3代表4-噻唑基甲基、R4代表环己基甲基、R5代表环丙基的式Ⅰ化合物是最优选的。优选的式Ⅰ化合物物有(R或S)-N--8-环丙基-6-(3-吡啶基)-α-(3-吡啶基甲基)-均三唑并吡嗪-3-乙酰胺，N--8-环丙基-6-(3-吡啶基)-均三唑并吡嗪-3-乙酰胺，(R或S)-N--8-环丙基-6-(3-吡啶基)-α-(4-噻唑基甲基)-均三唑并吡嗪-3-乙酰胺，(R，S)-N--8-环丙基-6-(3-吡啶基)-α-(3-吡啶基-甲基)-均三唑并吡嗪-3-乙酰胺，(R或S)-N--8-(环丙基甲基)-6-(3-吡啶基)-α-(3-吡啶基甲基)-均三唑并吡嗪-3-乙酰胺基，(R或S)-N--8-(环丙基甲基)-6-(3-吡啶基)-α-(4-噻唑基甲基)-均三唑并吡嗪-3-乙酰胺，和(R，S)-α-烯丙基-N--8-丙基-6-(3-吡啶基)-均三唑并吡嗪-3-乙酰胺。优选的式Ⅰ化合物还有N--6-(4-异喹啉基)-8-丙基-均三唑并吡嗪-3-乙酰胺，(S或R)-N--6-(4-异喹啉基)-8-丙基-α-(3-吡啶基甲基)-均三唑并吡嗪-3-乙酰胺，和(R或S)-N--6-(4-异喹啉基)-8-丙基-α-(3-吡啶基甲基)-均三唑并吡嗪-3-乙酰胺。优选的式Ⅰ化合物的例子还有N--8-丙基-6-(3-吡啶基)-均三唑并(1，2，4]三嗪-3-乙酰胺，(R或S)-N--8-丙基-6-(3-吡啶基)-α-(3-吡啶基甲基)-均三唑并三嗪-3-乙酰胺，(S或R)-N--8-丙基-6-(3-吡啶基)-α-(3-吡啶基甲基)-均三唑并三嗪-3-乙酰胺，(S或R)-N--8-丙基-6-(3-吡啶基)-α-(3-吡啶基甲基)-均三唑并三嗪-3-乙酰胺，(S或R)-N--8-异丁基-6-(3-吡啶基)-α-(3-吡啶基)-均三唑并三嗪-3-乙酰胺和(R或S)-N--8-异丁基-6-(3-吡啶基)-a-(3-吡啶基甲基)-均三唑并三嗪-3-乙酰胺。纯的光学非对映体、非对映体的混合物、非对映体的外消旋化合物或非对映体外消旋化合物的混合物等形式的式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐可以通过下述方法制备a)通式Ⅱ的化合物 其中R4和R5的定义同上，与通式Ⅲ化合物或其活性衍生物反应， 其中X、R1、R2和R3的定义同上，b)必要时，将获得的其中R2代表烷硫基烷基的式Ⅰ化合物氧化成相应的其中R2代表烷基磺酰基烷基的式Ⅰ化合物，和/或c)必要时，将非对映体外消旋化合物的混合物拆分为非对映体的外消旋化合物或纯的光学非对映体，和/或d)必要时，将非对映体的混合物拆分为纯的非对映体，和/或e)必要时，将获得的化合物转化为药学上有用的盐。式Ⅱ化合物的酰化作用可以按照已知方法进行。特别适宜的酰化剂是活性的酸衍生物如酯、混合酯、酰囟、酸酐或混合酸酐。反应在0℃至室温温度下、在有机溶剂或混合溶剂中进行，所述溶剂在反应条件下是惰性的。所述溶剂包括芳香族烃例如苯、甲苯或二甲苯，氯化烃如二氯甲烷或氯仿，醚类如乙醚、四氢呋喃或二氧六环等。反应在肽化学所常用的反应条件下进行，即在缩合剂存在下进行较好，所述缩合剂如HBTU(0-苯并三唑基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐)、BOP(苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐)、BOPC(双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯)、HOBT(N-羟基苯并三唑)、DCC(二环己基碳化二亚胺)、EDC(N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐)等。反应在0℃-50℃下、优选的是在室温下、在有机溶剂或溶剂混合物中可以容易地进行，所述溶剂在反应条件下是稳定的。本专利技术优选的溶剂有二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈、四氟呋喃等。R2代表烷硫基烷基的Ⅰ化合物的氧化也可以按已知方法进行。氧化可以按如下方法进行，例如，将其与下述试剂反应过氧化氢，有机过酸如过乙酸、过苯甲酸、过苯二甲酸等，过酯，高碘酸钠，过一硫酸钾(在链烷醇/水中)等。氧化反应可以在惰性溶剂中方便地进行，所述溶剂如囟代烃，例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等。当过本文档来自技高网...

【技术保护点】
以纯的光学非对映体、非对映体的混合物、非对映体的外消旋化合物或非对映体外消旋化合物的混合物形式在的通式Ⅰ的氨基酸衍生物及其药学上有用的盐的制备方法，式Ⅰ如下：＊＊＊Ⅰ其中Ｘ代表氮原子或－ＣＨ－，Ｒ↑［１］代表苯基、吡啶基或异喹啉基，Ｒ↑［２］代环烷基、环烷基烷基、烷硫基烷基、烷基磺酰基烷基、链烯基，或者，其中Ｘ代表氮原子和／或Ｒ↑［１］代表异喹啉基和／或Ｒ↑［３］代表链烯基、烷基，Ｒ↑［３］代表氢、烷基、链烯基、咪唑基甲基、吡啶基甲基、噻唑基甲基或苄基，Ｒ↑［４］代表环己基甲基或苄基，Ｒ↑［５］代表环烷基、烷基或杂环基烷基。该方法包括：ａ）通式Ⅱ化合物＊＊＊Ⅱ其中Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］的定义同上，与通式Ⅲ化合物或其活性衍生物反应，Ⅲ其中Ｘ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］的定义同上，ｂ）必要时，将获得的其中Ｒ↑［２］代表烷硫基烷基的式Ⅰ化合物氧化成相应的其中Ｒ↑［２］代表烷基磺酰基的式Ⅰ化合物，和／或ｃ）必要时，将非对映体外消旋化合物的混合物拆分为非对映体的外消旋化合物或纯的光学非对映体，和／或ｄ）必要时，将非对映体的混合物拆分为纯的非对映体，和／或ｅ）必要时，将获得的化合物转化为药学上有用的盐。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：H施塔德勒，E维尔拉，W沃斯尔，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]