对二氮荼衍生物、其制法及其医药用途制造技术

描述了式Ⅰ的对二氮萘衍生物及其制法和医药应用。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及对二氮萘二酮-羧酸和-膦酸衍生物、其制法及其医药用途。已知对二氮萘衍生物对quisqualat受体有亲和性，并由于该亲合性而适于作为治疗中枢神经系统疾病的药物。现已发现，本专利技术的化合物由于对quisqualat受体的结合能力好，因而优于EP-A-315959和WO91-13878所公开的对二氮萘。本专利技术化合物的结构式为下式Ⅰ 式中R1为由R2取代的C1-12-烷基、由R2取代的C2-12-链烯基、由R2取代的C2-12-炔基、由R2取代的C3-7环烷基、-(CH2)n-C6-12-芳基，在芳基或烷基上由R2所取代，或为在杂芳基或烷基上被R2所取代的-(CH2)n-杂芳基，R4为氢、由R2取代的C1-12-烷基，由R2取代的C2-12-链烯基、由R2取代的C2-12-炔基、在芳基或烷基上由R2所取代的(CH2)n-C6-12-芳基或者为在杂芳基或烷基上由R2所取代的-(CH2)n-杂芳基，R5、R6、R7和R8可相同或不同，代表氢、卤素、硝基、NR9、R10、NHCOR11、SO2R12、C3-7-环烷基氧、COR13、氰基、CF3、C1-6-烷基、C1-4烷氧基或必要时由氰基、C1-4-烷基或-COO-C1-6-烷基取代的咪唑，或者R5和R6或R7和R8表示一个稠合的苯环，其中R2为-CO-R3或-PO-XY且R2可一或两次相同或不同，n为0、1、2、3、4或5，R3为羟基、C1-6-烷氧基或NR9R10，X和Y相同或不同，表示羟基、C1-6烷氧基、C1-4-烷基或NR9R10，R9和R10相同或不同，表示氢、C1-4-烷基或与氮原子共同形成一个饱和的5或6元杂环，该环还可含有一个氧、硫或氮原子，R11为C1-6烷基或苯基，R12为氢、C1-4烷基、NH2、N(C1-4-烷基)2和R13为羟基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基或NR9R10及其异构体或盐类，其中，如果R4、R5、R6、R7和R8为氢，R1不能为氨基甲酰基甲基、1-羧基-1-苯甲基或在1位上由-COOH或-COO-C1-6-烷基取代的直链C1-6-烷基，和如果R1为在1位上由-COOH或-COO-C1-6-烷基取代的直链C1-6-烷基，R6和/或R7以及R6和R8不能为氟、氯或溴且R4-R8总是为氢，和如果R1为-CH2-COOH，a)R6和R7不能同时为甲基或b)R6或R7不能为NO2且R4-R8总是为氢。通式Ⅰ化合物还包括可能的互变异构体式且包括E-或Z-异构体，或者出现一个手性中心，则包括消旋体或对映体。取代基优选在6和/或7位上。取代基R2可一至二次相同或不同地位于烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂芳基或芳基的任何位置上。烷基指一个直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基，其中优选C1-5-烷基。链烯基特别包括可为直链或支链的C2-6-烯基，例如2-丙烯基、2-丁烯基、3-甲基-2-丙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、乙烯基。作为炔基，特别合适的是有2-4个碳原子的乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基。C3-7-环烷基指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，尤其是C3-5-环烷基。芳基例如可为苯基、萘基、联苯基和茚基，尤其是(CH2)n-苯基，n为0、1或2。作为杂芳基合适的是1-3个氮原子的5或6元杂芳香物质，例如吡唑、咪唑、吡嗪、吡啶、嘧啶、哒嗪、三嗪。卤素指氟、氯、溴和碘。当R9和R10与氮原子共同形成一个饱和杂环时，例如是指哌啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉或哌嗪。若R1为C1-12-烷基和R2为COR3，则R5-R8为特别的取代基如NO2、NR9R10、NHCOR11、SO2R12、C3-7-环烷基氧、COR13、氰基、CF3、C1-4-烷氧基，必要时取代的咪唑或一个稠合的苯环。式Ⅰ中R2＝-PO-XY的优秀化合物有很好的水溶性。生理可容盐类指有机和无机碱的盐类，例如易溶的碱金属和碱土金属盐及N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、1，6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三-羟基-甲基-氨基甲烷、氨基丙二醇、Sovak碱、1-氨基-2，3，4-丁三醇。式Ⅰ化合物及其生理可容盐由于其对quisqualat受体的亲合性而可用作药物。根据其作用范围，本专利技术化合物适用于治疗由于激发性氨基酸如谷氨酸盐或天冬氨酸盐机能亢进所引起的疾病。由于这些新化合物起激发性氨基酸拮抗药作用，并对AMPA受体有高的特定亲合性，它们取代AMPA受体放射扫描的特定兴奋剂(RS)-α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸盐(AMPA)，因而特别适用于治疗受激发性氨基酸受体尤其是AMPA受体影响的疾病，例如帕金森病、阿耳茨海默病、亨廷顿病、癫痈、低血糖、精神病、肌肉僵硬、呕吐、疼痛、缺氧症和局部缺血后的损伤。在试管中用经典的结合试验检验本专利技术化合物对中心AMPA受体的亲合性。它们以高亲和力结合在用3H-AMPA标定的结合位置上。为了检验在体内的作用性质及效率，检验这些化合物对老鼠静脉施用后的情况。用本专利技术化合物预处理后，由于脑内注射AMPA引起的痉挛依剂量不同而得到不同程度的抑制。这些检查结果表明，这些化合物是有力的中心作用的AMPA拮抗药。因此，它们适用于治疗由于谷氨酸盐代谢紊乱引起的疾病。它们特别适用于治疗各种情况发生的大脑局部缺血、帕金森病和其它在上节提到的疾病。为了用本专利技术化合物作药品，将其制成一种形式的药物制剂，该药剂除活性成分外，还含有适于肠内或胃肠外施用的药物、有机或无机惰性的载体，例如水、明胶、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、植物油、聚二醇等等。药物制剂可为固体形式，例如作为片剂、糖衣丸、栓剂、胶囊，也可为液体形式，例如作为溶液、悬浮液或乳液。必要时，它们还含有助剂如防腐剂、稳定剂、润滑剂或乳化剂、用于改变渗透压的盐类或缓冲物质。对于胃肠外施用，特别合适的是注射溶液或悬浮液，尤其是活性化合物在多羟基乙氧化蓖麻油中形成的水溶液。作为载体体系，也可利用界面活性助洗如胆酸的盐类或动物或植物磷脂，但也可用其混合物以及脂质体或其组分。对于肠内应用，特别合适的是片剂、糖衣丸或者含滑石和/或烃载体或粘合剂的胶囊，例如乳糖、玉米或土豆淀粉可作上述载体或粘合剂。也可以液体形式应用，例如作为液汁，必要时还可加进甜料。有效物质的剂量可以根据服用方式、病人的年龄和体重、待治疗疾病的种类及严重程度和其它类似的因素而改变。日服量为0.5～1000mg，优选50-200mg，其中该剂量可以作为一次性服用的单独剂量或者一天分成2或多次服用的剂量。本专利技术的化合物可以本身已知的方法制备。例如用下述方法得到式Ⅰ的化合物a)使式Ⅱ的化合物 式中R1、R5、R6、R7和R8含义同上，由活性草酸衍生物环化，并在需要时与R4′-X反应，其中X为卤素、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或Triflat，R4′含义除氢之外与R4相同，或者b)使式Ⅲ的化合物 式中R4、R5、R6、R7和R8含义同上，与R1-X反应生成式Ⅰ化合物，并在必要时使其酯基皂化或使酸基酯化或酰胺化或使硝基还原成氨基或使氨基烷化或酰化或使氨基与卤素或氰基交换，或者使氨基与式Ⅳ的2-氮杂丁二烯反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ｉ化合物及其盐或异构体：＊＊＊（Ｉ）式中：Ｒ↑［１］为由Ｒ↑［２］取代的Ｃ↓［１－１２］－烷基、由Ｒ↑［２］取代的Ｃ↓［２－１２］－链烯基、由Ｒ↑［２］取代的Ｃ↓［２－１２］－炔基、由Ｒ↑［２］取代的Ｃ↓［３－７］环烷基、在芳基或烷基上由Ｒ↑［２］取代的－（ＣＨ↓［２］）ｎ－Ｃ↓［５－１２］－芳基或在杂芳基或烷基上由Ｒ↑［２］取代的－（ＣＨ↓［２］）ｎ－杂芳基，Ｒ↑［４］为氢、由Ｒ↑［２］取代的Ｃ↓［１－１２］－烷基、由Ｒ↑［２］取代的Ｃ↓［２－１２］－链烯基、由Ｒ↑［２］取代的Ｃ↓［１－１２］－炔基、在芳基或烷基上由Ｒ↑［２］取代的（ＣＨ↓［２］）ｎ－Ｃ↓［６－１２］－芳基或在杂芳基或烷基上由Ｒ↑［２］取代的－（ＣＨ↓［２］）ｎ－杂芳基，Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］相同或不同，代表氢、卤素、硝基、ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］、ＮＨＣＯＲ↑［１１］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１２］、Ｃ↓［３－７］－环烷基氧、ＣＯＲ↑［１３］、氰基、ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１－６］－烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基或必要时由氰基、Ｃ↓［１－４］烷基或－ＣＯＯＣ↓［１－６］－烷基取代的咪唑或Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］或Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］形成一个稠合的苯环，其中Ｒ↑［２］为－ＣＯ－Ｒ↑［３］或－ＰＯ－ＸＹ且Ｒ↑［２］可一或两次相同或不同，ｎ为０、１、２、３、４或５，Ｒ↑［３］为羟基、Ｃ↓［１－６］－烷氧基或ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］，Ｘ和Ｙ相同或不同，为羟基、Ｃ↓［１－６］－烷氧基、Ｃ↓［１－４］－烷基或ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］，Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］相同或不同，为氢、Ｃ↓［１－４］－烷基或与氮原子一起形成一个饱和的５或６节杂环，该环可含有一个另外的氧、硫或氮原子，Ｒ↑［１１］为Ｃ↓［１－６］－烷基或苯基，Ｒ↑［１２］为氢、Ｃ↓［１－４］－烷基、ＮＨ↓［２］、Ｎ（Ｃ↓［１－４］－烷基）↓［２］和Ｒ↑［１３］为羟基、Ｃ↓［１－６］－烷氧基、Ｃ↓［１－６］－烷基或ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］，其中如果Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］为氢，Ｒ↑［１］不能为氨基甲酰基甲基、１－羧基－１－苯甲基或在１－位上由－ＣＯＯＨ或－ＣＯＯ－Ｃ↓［１－６］－烷基取代的直链Ｃ↓［１－６］－烷基，和如果Ｒ↑［１］为在１－位上由－ＣＯＯＨ或－ＣＯＯ－Ｃ↓［１－６］－烷基取代的Ｃ↓［１－６］－烷基，Ｒ↑［６］和／或Ｒ↑［７］及Ｒ↑［６］和Ｒ↑...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：A胡斯，R施米切尼，I比茨，I舒曼，L塔斯基，PA洛斯克曼，DN斯蒂芬，D塞德曼，M克鲁格，D拉兹，P霍尔切尔，
申请(专利权)人：舍林股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]