新的苯磺酰基丙烯酸酯衍生物制造技术

＊＊＊（Ⅰ）本发明专利技术涉及具有式（Ⅰ）的新的苯磺酰基丙烯酸酯衍生物。本发明专利技术进一步涉及包含这些化合物的药物组成物以及制备具有式（Ⅰ）的化合物的方法。本发明专利技术的化合物具有抑制胃酸分泌的作用和保护胃细胞的作用，因此它们可用来预防和／或治疗食管，胃或十二指肠的炎症和溃疡。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术有涉及新的苯磺酰基丙烯酸酯衍生物，有关于它们的制备方法，有关于包含它们的药物组合物以及它们的医药用途。消化系统的溃疡性疾病侵袭着不断增加的人群。在它的活动期，溃疡引起强烈的疼痛並且还可能发生出血。按照传统的药物治疗方法，首要目标是缓解疼痛，然后再促使受侵害的组织部分恢复。用被认为是传统的药物(哌吡二氮 ，甲腈咪胍，Omeprazole等)通过减少胃酸量或抑制胃酸分泌，可用来浓度达到上述目标。一般，当应用合适的治疗並指定饮食，溃疡可在4至6周内治愈;但溃疡常常会复发，于是药物治疗得再一次开始。近年来，所谓胃细胞防护化合物愈来愈经常地成为注意的中心。由于它们能够增加胃壁的防护能力，溃疡复发的可能性能够明显地降低，或者是具有高度溃疡化危险的病人体内溃疡的发展可用这类化合物来防止。最近，在胃炎，胃溃疡和十二脂肠溃疡的病因学中的一种重要作用被归因于致病的菌株幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)。具有抑制胃酸分泌作用和对Helicobacter pylori的抗菌效力的化合物，除了它们的胃细胞防护活性以外，当然是极有价值的。本专利技术有关于新的，有药物活性的具有下式(I)的苯磺酰基丙烯酸酯衍生物 其中R代表C1-4烷基;任意取代着C1-4烷氧基或一个(C1-4烷基羰氧基)的苯基;在芳环上任意取代着一个C1-4烷氧基的芳烷基;在它们的苯基部分任意取代着一个卤素的苯磺酰乙烯基或苯基羰基乙烯基;甲磺酰乙烯基;4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-基或4-氧化-4H-1-苯并噻喃-2-基;R1代表氢或卤素;n值为2或3。术语烷基在单独使用或者作为别的基团的一部分使用时，在这里都是指在上述定义的碳原子范围内的饱和的直链或支链烃基，诸如甲基，乙基，正或异丙基，正一，第二或叔丁基。本专利技术的式(I)化合物是新的，并具有价值的抑制胃酸分泌，防护胃细胞以及抗菌的效力。按此，本专利技术也有关于预防和/或治疗食管，胃或十二指肠的多种炎症和溃疡性疾病的药物组成物，其中包括治疗这类疾病是有效剂量的式(I)化合物以及药物上可接受的载体。进一步，本专利技术还有关于治疗的方法，它包括给被治疗的哺乳动物(包括人类)服用治疗上有效剂量的式(I)化合物，以预防和/或治疗食管，胃或十二指肠的多种炎症和溃疡性疾病。本专利技术也有关于制备上述式(I)化合物的方法以及包含它们的药物组合物的方法。令人惊奇地，已经发现式(I)化合物显示出有价值的药物活性，诸如抑制胃酸分泌，防护胃细胞和抗菌效力。这样，它们在预防和/或治疗食管，胃和十二指肠的多种炎症和溃疡性疾病时是有用的，在下述情况下它们显得特别有效，即疾病的病因是由于被致病的菌株幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染而引起的。本专利技术化合物的生物活性已被下述试验显示出来。1.用幽门结扎试验研究抑制胃酸分泌的效力〔参看Shay等Gastroenterology 5，43-61(1945)〕用每只体重为120-150克的Hannover-Wistar大鼠来进行试验。在绝食24小时之后，将动物进行幽门结扎手术。结扎手术前30分钟给动物口服具有式(I)的活性药剂。结扎后4小时把动物处死，并测定它们胃液中的酸含量。被试验化合物的抑制胃酸分泌的效力，是按这些服用了药物的大鼠的胃酸含量对未经服药的对照组动物的胃酸含量的比率来测定和计算的。当按上述试验方法测定时，按实例1方法制得的化合物的口服ED50值为7.2毫克/公斤体重。在上述同样的条件下测定甲腈咪胍，一种已知商品药物的ED50值为50毫克/公斤体重。2.由含酸乙醇诱发的胃laesion试验〔参看A.Robert Gastroenterology.2，761-767(1979)〕用每只体重为120-150克的雌性大鼠停食24小时后进行试验。把在50毫升绝对乙醇中含有1毫升浓盐酸的混合物用作坏死剂，用量为0.5毫克/100克体重。在服用酸性乙醇前30分钟把式(I)化合物引入动物的胃中。服用酸性乙醇1小时后，把动物处死并对每一只大鼠胃测定和计算由于服用酸性乙醇而在胃的粒状部位引起的纵向出血的平均总长度。细胞防护效力是通过相对于对照组动物(只是服用酸性乙醇)测定的出血平均总长度，与服药的大鼠胃出血的平均总长度进行比较得出的百分数来表征的。当用上述试验测定时，实例1化合物的口服ED50值为1.4毫克/公斤体重。当用上述试验测定时硫糖铝(即胃溃宁)，一种已知的具有细胞防护活性的商品药物的ED50值为150毫克/公斤体重。本专利技术化合物的治疗方面的重要性通过下述事实而变得更为明显，即它们对于幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)有杀菌作用，而在消化系统中存在这种细菌对于治疗消化系统的溃疡性疾病有不利的影响，或在这种细菌存在时，发展成溃疡的可能性要比没有它们时高得多〔参看Internist.29，745-754(1988)〕。3.对于幽门螺杆菌抗菌活性的研究本专利技术的式(I)化合物的抗菌活性是在琼脂扩散和琼脂稀释试验中进行评价的。试验是用从五位不同的患有溃疡疾病的病人体内分离的幽门螺杆菌的培养物来进行的。实例1的化合物对于幽门螺杆菌的MIC值(即最小抑制浓度)被证明为10μg/毫升。因此，本专利技术的式(I)化合物在显示抑制胃酸必泌和保护胃细胞的试验中明显地优于参比的商品药物，并且具有对于幽门螺杆菌培养物的强烈抗菌作用。对于成人的治疗剂量可在每天25至100毫克之间。具有式(I)的活性成分可通过把它与通常在不经肠道或经过肠道的施药治疗中使用的无毒，惰性的固体或液体载体和/或辅剂相混合，而配制成药物组成物。有用的载体有水，明胶，乳糖，淀粉，果胶，硬脂酸镁，滑石粉，植物油诸如花生油，橄榄油等。活性成分可以配制成任意一种通常的药物组成物，特别是固体组成物，例如圆形或带边的片剂，糖衣丸或胶囊，诸如明胶胶囊，药丸，栓剂等。在一剂量单位的组成物中(一片，一个胶囊或一单位配制的溶液等)固体活性组分的含量可以在很宽范围内变化，最好是在大约25毫克至1克之间。可供选择的是，这些组成物中也可包含其它通常使用的药物辅剂。例如稳定剂，防腐剂，润湿剂，乳化剂等。可用已知的方法来制备组成物，例如通过筛分，混合，成粒以及在固体组成物情况下把组分进行压缩。可对组成物进行其它通常在制药工艺中使用的操作，例如灭菌消毒。依赖于被治疗的人或动物的体重和对药物的反应，病态的严重性，用药的频率和途径等因素，所用的剂量可在宽广的范围内变化。但是熟悉本专业的医生能够容易地决定合适的剂量。式(I)化合物含有两个羧酸酯部分，它们分别是1，2-乙二醇或1，3-丙二醇的二酯。这两个酯基的存在提供了依赖于起始原料通过任何一个酯基部分来制备式(I)化合物的可能性。具有式(I)的对称二酯也可以在一步中同时引入两个酯基。在这种情况下，1，2-乙二醇或1，3-丙二醇可分别与2摩尔当量的具有式Ⅲ的羧酸进行反应 其中R代表在它的苯基部分任意取代着卤素的苯磺酰乙烯基。按照本专利技术，具有式(I)的新化合物可以通过下面的方法制备a)把式(Ⅲ)的羧酸，其中R的定义与前面相同，或它的经活化的衍生物，与具有下式(Ⅱ)的苯磺酰基丙烯酸羟基烷基酯 进行反应，其中R1和n的定义与前面相同，或b)把具有通式(Ⅲ)的羧酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下式（Ⅰ）的新的苯磺酰基丙烯酸酯衍生物：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ代表Ｃ↓［１－４］烷基；任意取代着Ｃ↓［１－４］烷氧基或一个（Ｃ↓［１－４］烷基羰氧基）的苯基；在芳环上任意取代着一个Ｃ↓［１－４］烷氧基的芳烷基；在它们的苯基部分任意取代着一个卤素的苯磺酰乙烯基或苯基羰基乙烯基；甲磺酰乙烯基；４－氧代－４Ｈ－１－苯并吡喃－２－基或４－氧代－４Ｈ－１－苯并噻喃－２－基；Ｒ↑［１］代表氢或卤素；ｎ值为２或３。３－苯基磺酰基－２（Ｅ）－丙烯酸－２－乙酰氧基乙酯。一种预防和／或治疗食管，胃或十二指肠多种炎症和溃疡疾病的药物组成物，它含有作为活性组份的，医疗上有效量的具有下式（Ⅰ）的苯磺酰基丙烯酸酯衍生物：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ代表Ｃ↓［１－４］烷基；任意取代着Ｃ↓［１－４］烷氧基或一个（Ｃ↓［１－４］烷基羰氧基）的苯基；在芳环上任意取代着一个Ｃ↓［１－４］烷氧基的芳烷基；在它们的苯基部分任意取代着一个卤素的苯磺酰乙烯基或苯基羰基乙烯基；甲磺酰乙烯基；４－氧代－４Ｈ－１－苯并吡喃－２－基或４－氧代－４Ｈ－１－苯并噻喃－２－基；Ｒ↑［１］代表氢或卤素；ｎ值为２或３。并且与通常用于医药工业的载体和／或添加剂混合在一起。一种制备新的具有下式（Ⅰ）的苯磺酰基丙烯酸酯衍生物的方法：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ代表Ｃ↓［１－４］烷基；任意取代着Ｃ↓［１－４］烷氧基或一个（Ｃ↓［１－４］烷基羰氧基）的苯基；在芳环上任意取代着一个Ｃ↓［１－４］烷氧基的芳烷基；在它们的苯基部分任意取代着一个卤素的苯磺酰乙烯基或苯基羰基乙烯基；甲磺酰乙烯基；４－氧代－４Ｈ－１－苯并吡喃－２－基或４－氧代－４Ｈ－１－苯并噻喃－２－基；Ｒ↑［１］代表氢或卤素；ｎ值为２或３。它包括：ａ）把具有通式Ｒ－ＣＯＯＨ（Ⅲ）的羧酸，其中Ｒ的定义与前面相同，或它的经活化的衍生物，与具有下式（Ⅱ）的苯磺酰基丙烯酸羟基烷基酯：＊＊＊（Ⅱ）进行反应，其中Ｒ↑［１］和ｎ的定义与前面相同，或ｂ）把具有通式Ｒ－ＣＯＯＨ（Ⅲ）的羧酸，其中Ｒ代表一个在它的苯基部分任意取代着卤素的苯磺酰乙烯基，或它的一种经活化的衍生物，与具有下式的羟基烷基酯衍生物（Ⅳ）：＊＊＊（Ⅳ）进行反应，其中Ｒ和ｎ的定义与前面相同，或ｃ）把至少两摩尔当量的具有通式（Ⅲ）的羧酸，其中Ｒ代表在它的苯基部分任意取代着卤素的苯磺酰乙烯基，与一摩尔当量的具有下式（Ⅴ）的乙二醇：＊＊＊（Ⅴ）进行反应，其中Ｘ代表羟基，ｎ的定义与前面相同。在…。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：J费希尔，I巴卢，T福多，K索克，E盖洛，E马万约斯，S沃勒斯坦，E依泽，J马图兹，K萨菲，L肖波尼，G哈乔斯，
申请(专利权)人：格德昂理查德化学工厂股份公司，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]