在轴性近视的治疗中使用Ｍ*-选择性抗毒**碱的吡啶苯并二氮**酮的方法技术

通过在眼部施药的途径，其式所代表的吡啶苯并二氮＊酮（其中Ｒ为被Ｃ↓［１－５］烷基取代的哌啶）用于预防动物眼睛视轴长度的不正常增加，因而也即防止轴性近视的进一步发展。这类化合物的药理学特性为：它们有选择地拮抗乙酰胆碱与Ｍ↓［１］一型毒蕈碱受体的结合。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术一般涉及控制眼病的发展，特别涉及眼的治疗以预防和/或阻止近视的发展。近视折磨着世界上约25%的人口，尤其是折磨着一视种族、地理分布和教育水平而定-世界上15-75%的青年人。所有近视眼中大约有一半属于轴性近视，即眼沿着视轴伸长。人刚出生时眼睛的大小约为成年人的三分之二，主要是沿视轴，即长轴方向上较短。其结果是儿童多为远视。在儿童期，由于眼睛在长大，有一种补偿机制控制着角膜和晶体结构变化，以因应儿童生长期中眼睛长度的增长。这一过程通常十分完美，以致在一定距离上做精确观察时无需进行矫正，然而，一旦调节机制出了毛病，眼睛则倾向于沿长轴方向伸长。结果，远处的物象聚焦在视网膜平面的前方，对患者来说，结果就是轴性近视。近视并非眼睛的轻度发育不良。在其病理状态下，由于视网膜伸展变性，巩膜不断生长，导致永久性失明。对这种情况进行手术治疗是困难的，而且常常是不成功的。即使是在不那么严重的情况下，近视在儿童发育期的关键阶段对孩子的形象本身也有影响。戴眼镜的孩子，不论公正与否，被认为是书呆子，内向，不善运动(Curtin，1985)。由于有这样一些童年的记忆，患有近视的父母常常特别热切地向医生询问有关的治疗方法，以求在他(她)的孩子被诊断为近视后阻止其进一步发展。而且，对近视的光学矫正既不能十全十美，又并非没有危险。在美国约有二千四百万人配戴隐形眼镜，预期在未来的五年中这个数目将会翻一番。不管隐形眼镜配得多么合适，戴得如何小心，配戴这种眼镜会引发从变应性反应到因角膜溃烂导致的永久性失明等各种并发症。后一种情况是如此严重，以致联邦食品药品管理局(FDA)将其所推荐的持续配戴隐形眼镜的时间从30天减为“一到七天”。1988年医院急诊室收治和报道的因配戴隐形眼镜而致伤的病人逾20，000例。尽管配戴普通眼镜不会发生大多数上述危险，能忍受隐形眼镜折磨的隐形眼镜配戴者们仍证明了配戴普通眼镜不是一种可接受的选择。结果，在用常规手术刀或激光手术刀做角膜手术以矫正近视方面做了大量努力。但不论是哪一种手术治疗，其结果都是不易恢复原状或无法充分预知。在美国有成千上万的患者不顾这类外科治疗可能造成的永久性视力损害的危险，做了放射状角膜切开手术。虽然近视的光学矫正和手术矫正可以矫正眼睛的屈光状态，但这些治疗无助于阻止发育期眼睛的不正常伸长。调查表明，即使是低度的近视(屈光度-1.00～-5.00)也易使患者发展成青光眼(Perkins，1982)。近视眼的视网膜扩展变薄，容易造成视网膜脱离。因此许多研究都指出近视是一种可发展成视网膜脱离的危险因素。所有上述情况突出表明，需对近视进行药理学的治疗。以前所能用的依赖于用药的治疗方法都是从使用睫状肌麻痹剂开始。睫状肌麻痹剂是局部使用的药物，可使眼的睫状肌松弛，而睫状肌则是通过控制晶体的大小使眼聚焦的肌肉。经典的睫状肌麻痹剂是已使用了一个多世纪的颠茄碱阿托品。阿托品是一种长效的非特异性抗毒蕈碱药，它拮抗受副交感神经系统的节后胆碱能神经支配的自主效应细胞中神经传导乙酰胆碱(ACW)的作用。1971年，Bedrossian完成了一项历时两年的在75名近视儿童中进行的交叉研究。第一年在孩子睡觉的时间局部使用1.0%阿托品治疗右眼，第二年治疗左眼。如表1所示，受到治疗的眼睛的近视程度不再发展(见表1)。表1 1.0%阿托品对近视眼的作用(Bedrossian，1971)右眼 左眼第1年 +0.20 -0.85第2年 -1.05 +0.17P<0.01其后的一项研究证实了第一次研究的结果，并指出使用阿托品延缓近视程度的发展在九岁以下的儿童中起的作用最大(见表2)。表2 近视程度的进展(Brodstein，1984)开始治疗时的年龄 1.0%阿托品 对照9岁以下 -0.23 -0.699-12岁 -0.24 -0.4813岁以上 -0.20 -0.23阿托品并未广泛地用于延缓近视程度的发展，因为它的作用还包括扩大瞳孔而致目眩，并抑制眼的聚焦，而这对需近距离视觉的工作，如阅读，是有害的。除了使患者感到不舒服之外，有证据表明长期使用阿托品或其它长期的睫状肌麻痹剂，当视网膜暴露于强光下时会受到损害。最近发现有选择活性的抗毒蕈碱药剂可用于治疗近视。眼睛的后部，特别是视网膜上决定成象质量的区域因而也即神经系统的一个延伸部分是与眼睛生长的后天调节相联联系的，关于这一点有大量确凿的证据，于是才可能有上述发现。有明显的证据表明，视网膜成象质量的降低导致了近视。在鸟类或灵长类，通过缝合眼睑或给戴一付象散镜而使视网膜不能成象，均可实验性地引起轴性近视。在鸟类或灵长类(如猴子)中引起的实验性近视酷似人的普通的轴性近视。因此，动物的视觉过程显然有助于一种反馈机制，眼的后天生长通过这种反馈机制得到正常的调节，并觉察出屈光的错误。这表明这种机制是神经调节的，可能源于视网膜。R.A.Stone等发现了一种方法来控制成长中的动物眼睛的不正常的后天生长。该方法包括对存在的一种神经化学物质，其促效物质和拮抗物质，进行调控。在动物成长的过程中这种神经化学物质发生改变，从而导致不正常的轴性伸长。其中揭示出，在通常导致发展成近视的、眼睛不能成象的实验动物，如小鸡或猴子中，视网膜的某些神经化学物质的代谢改变导致了这些物质在视网膜中浓度的变化。尤其是，在这种成象丧失期间，发现多巴胺的视网膜浓度降低了，在眼上用与多巴胺有关的药物如阿朴吗啡(一种多巴胺的促效药)，在通常导致轴性伸长的条件下可以抑制或实际上可以防止眼睛的轴性伸长。近来对胆碱能神经系统有了更进一步的认识。胆碱能受体是包埋在细胞膜上的蛋白质，它们对乙酰胆碱起反应。这些受体主要分为烟碱受体和毒蕈碱受体。在这方面，目前已知毒蕈碱受体并非全都属于一种类型，最近的研究结果表明，胆碱能性毒蕈碱受体至少有五种类型(M1-M3型)，如果不是更多的话。M1型受体数量很多，被认为主要存在于脑神经组织和神经结中。其它类型的受体富集在其它组织中，例如心脏、平滑肌组织或腺体。虽然许多能作用于毒蕈碱受体的药理学的药物可以影响多种类型的受体，但已知有些药物主要作用于某一类型的受体，对之有相对的选择性，而其它药物则能对另一种不同的受体有相对的选择作用。而其它的药物也可以对多种甚至所有类型的受体都有明显的作用。例如，已知哌吡二氮 (胃西平，LS 519)5，11-二氢-11--6H-吡啶并苯并二氮 -6-酮，及其二盐酸盐，是抗胆碱能，抗毒蕈碱的，对M1型受体有相对的选择性。又已知4-DAMP(4-二苯乙酰氧基-N-甲基哌啶碘甲烷盐)是一种有相对的选择性的平滑肌拮抗药(一般称作M3型，但因近来对受体的分型经常变动，又有称作M2或M3型的)。相反，据信阿托品作为上述一种睫状肌麻痹药，是一种对所有各型胆碱能毒蕈碱受体都有作用的非特异性拮抗药。哌吡二氮 基本上是一种M1拮抗药，它能阻止眼的轴性伸长，但其扩瞳作用则远不如阿托品或其它睫状肌麻痹药。因此就有可能不用扩瞳和不必使睫状体的调节活动停下来而抑制近视的发展。但哌吡二氮 也有一个缺点。给一个发育中的孩子长时间地在眼睛局部用药，则希望眼的致敏作用越小越好。致敏检测中，哌吡二氮 试验阳性。因此在这项技术中需要一种有选择性的抗本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种防止动物眼睛视轴长度不正常增加的方法，该方法包括在所说的动物的眼部施以药理学上有效量的下式化合物＊＊＊其中Ｒ为被Ｃ↓［１－５］烷基取代的哌啶。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：P马罗加，
申请(专利权)人：麦克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]