掩蔽了味道的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及适用于口服的掩蔽了味道的药物组合物、其制法和作为药物的用途。本发明专利技术的新的药物制剂使得口服口感不适如甚至在液态下也很苦的药理学的活性物质成为可能。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及适用于口服的掩蔽了味道的药物组合物，其制备方法及其作为药物的用途。本专利技术的新的药物制剂使得口服带有非常令人生厌的器官感觉特性如甚至在液态下也很苦的药理学活性物质成为可能。特别是对老人和吞咽困难的患者来说，服用大片药片相当困难;而且，大片药片也不宜于儿童。固体药剂如包衣片剂的确具有优点，也就是患者对活性成分所具有的可能生厌的固有味道无感觉;但它们也有不利的一面，那就是掩蔽味道的包衣如不破损，则片剂不具有可分性。但是，在老年病科和儿科，单独剂量的活性成分经常是绝对必要的，而且要通过提供经常变化的可计量的颗粒或液体制剂得到保证。因此，本专利技术的目标是由迄今为止公知的配方(如自EP-A-230，811)所不能达到的。所以，需要提供适用口服带有令人不悦的味道的活性成分的单独可计量的药物剂型，以粉末或颗粒形式给药的直接给药也是有利的。制备液体药剂，例如把药片捣碎并溶于水中的方法要是没有特殊的掩蔽味道的措施的话是不可能的，因为许多抗菌活性成分味道极坏且长时间持续苦味。由于味道极其令人生厌，因此会影响患者的顺应性。活性成份的溶液和悬浮液纯粹的香味往往不够，即使所用的调味剂专门是为了掩蔽某几类味道也是如此。味道特别不好的活性成分从抗菌剂组来看有促旋酶抑制剂，特别是那些萘啶酮-和喹诺酮-羧酸类，尤其是环丙氟氯青霉素(Ciprofloxacin)、降氟氯青霉素、奥氟氯青霉素和安新青霉素。除了完全掩蔽味之外，还无条件地要求许多活性成分要释放迅速和完全，以确保与片剂等同的生物利用率。这成问题，因为对于许多活性成分在小肠上段中存在吸收窗，而且在肠道下段中的吸收率大大降低(S.Harder，U.Fuhr，D.Beermann，A.H.Staib，Br.J.clin，Pharmac，30，35(1990))，在老人中，朝胃酸介质过少的方向还常常出现胃的pH偏差，要预以重视。这意味着即使在弱酸介质中，例如pH4.5，也要确保活性成份迅速溶解。通过按照本专利技术的活性成分的微胶囊包封，可以实现在掩蔽味道的同时获得活性成份迅速和完全的生物利用率这一目的。微胶囊包封本身是一项很广泛的技术，不仅仅用于医药界(P.B.Deasy;微胶囊包封和有关的药物方法，M.Dekker Inc.，N.Y.& Basel，1984)。在药物领域，如果需要活性成份缓释，则经常采用微胶囊包封。用此方法制得的微胶囊例如可以肌内给药;可生物降解的聚合物能控制活性物释放数天到数星期和数月。对于待口服的产物，用不溶于水的包衣进行微胶囊包封也是一种经常采用的缓释活性成分而且掩蔽味道的方法。众所周知，嵌入蜡模会掩蔽味道。由EP-A-273，890已知一种掩蔽苦味药物的味道的方法，即把药物加到以加洛巴蜡、蜂蜡和乙基纤维素或其混合物为基础的微胶囊中。但是，用所述方法嵌入例如环丙氟氯青霉素或环丙氟氯青霉素盐不会达到所需的速释活性成分。这类微胶囊包封不能用于要求保护的药物的所需口服液制剂(附图说明图1)。EP-A-830，531公开了使用烃或与烃有关的物质对活性成分微胶囊包封，其目的是控制释放，掩蔽味道和稳定活性成分。采用这样的系统也不能实现速释。GB-A2，122，490介绍了这类系统。活性物质发生延释。由DE-A-3，815，562已知一种掩蔽药物味道的方法，该方法是基于制备三层药物包衣，该包衣是由脂肪或脂肪和聚合物组成。另外一种掩蔽坏味道的药物的方法已由DE-A-3，816，464所公知，该方法同样是以使用类脂为基础。美国专利4，764，375也介绍了一种掩蔽味道的方法，该方法基于将活性成分埋入类脂混合物中。EP-378，137公开了水可分散的药物制剂，这类制剂使口服液态的具有口感不适特性的活性成分成为可能。先将活性成分涂到小糖球上，然后再在上面包衣。所提到的药物是剂量相当低的物质，如溴化频那氯、灭吐灵和舒喘灵。所用的聚合物是不溶于水的物质，如紫胶和乙基纤维素;它们与pH5以下可溶的物质结合。所提到的例子是Eudragit E12.5(Rohm，Darmstadt)。这种活性成分在pH1.2的人造胃液中应该是速释。但对于酸性不足的胃介质，例如pH4.5和高剂量的活性成分，这种配方不合适。EP-A-212，641介绍了由含有活性成分的药学上可接受的聚合物基质构成的掩蔽味道的组合物，按该申请所述，所用的聚合物是甲基丙烯酸及其甲酯的共聚物(Eudragit S 100)。该基质在低于4的pH的介质中溶解，活性成分则释放到这种介质中。按照Rohm Darmstadt厂商的信息，Eudragit S 100用于制备耐胃液、溶于肠液的包衣。耐胃液的包衣不适于掩蔽活性成分和对此所要求的在1-4.5pH值下迅速和完全地释放。Esmat E.Zein-EL-Dien(Pharm，Ind.53，87(1991))介绍了降低诸如胃炎和胃出血之类的付作用而采用的降氟氯青霉素的微胶囊包封。所用的包衣是水溶性甲基纤维素;没有提到不溶于水的成膜剂。采用迄今普遍公知的现有技术的方法不能实现对要求保护的药剂(如抗菌剂)的速释并同时完全掩蔽住其味道。一般来说，抗菌活性物质是分子中含有酸性或碱性官能团或二者如羧基和胺的物质(甜菜碱)。传统上采用这些活性成分的水溶形式或最好的水溶形式，以保证速释活性成分。就有机羧酸而言，这些物质一般呈其碱金属或碱土金属盐形式，而就甜菜碱而言，一般呈其羧酸盐或酸盐(如盐酸盐)形式。现已令人惊奇地发现，在用特定的包衣制得的微胶囊中使用最难溶于水的形式的活性成分(例如环丙氟氯青霉素)，就掩蔽活性成分的味道及其释放来说可产生最佳结果。一般来说，就含有羧基的活性成分而言，它们是活性成分本身而不是其盐。就含有碱性基团的活性成分而言，它们是活性成分本身而不是其盐。就以甜菜碱形式存在的活性成分而言，按照本专利技术，使用甜菜碱本身而不是盐。按照本专利技术，这种形式的活性成分称作“碱式活性成分”。作为起始物，活性成分也可以任意地以其水合物或无水形式使用;成品微胶囊含有无水物形式的活性成分。按照本专利技术，微胶囊中碱式活性成分的无水物定义为含有低于5%，特别是低于3.0%的结晶形式的水或其它水加合物形式的水。以下通过举例的方式说明本专利技术。所用的活性成分是环丙氟氯青霉素。以下制备本专利技术的微胶囊举例来说，采用公知方式对活性成分湿法造粒，可以用水或醇/水混合物(例如乙醇/水混合物)作造粒助剂。为了以湿法造粒制备微颗粒，最好使用碱式活性成分的水合物形式。如果用碱式活性成分的无水物形式制备微颗粒，则最好使用醇水混合物进行湿法造粒。对湿颗粒进行干燥和过筛。将所需粒径的级分加到后序微胶囊包封工艺中。按照EP-A-0，163，836，DE-A-3，806，116和EP-A-0，332，929介绍的流化床喷雾造粒法制备优选的微颗粒。在该工艺中，活性成分的水悬浮液可另外含有溶解或悬浮形式的助剂，利用一种特殊方法可直接转化为一种由球型活性成分-助剂附聚物构成的非常均匀的产物。在各种情况下，都是用以上定义的碱形式活性成分制备这些微颗粒。就借助于流化床喷雾造粒法制备环丙氟氯青霉素微颗粒而言，微粉化环丙氟氯青霉素水合物用于制备喷雾悬浮液同样比较有利。过去可能发现，用所述等级的活性成本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有通过微胶囊包封掩蔽住味道的活性成分且活性成分迅速释放并具有高的生物利用度的药物组合物，其特征在于微胶囊包封的活性成分以其碱形式的无水物形式存在，胶囊壁由不溶于水的聚甲基丙烯酸的中性甲基和／或乙基酯化合物或季铵化合物或其混合物或乙基纤维素的包衣构成，且可任意选择地含有另外的水溶性聚合物、增塑剂、湿润剂和其它常用助剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：N佩林格，J迈克里斯，K本克，R鲁普，M比赫勒，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]