哌嗪衍生物的制备方法技术

２，３，４，５，６，７－六氢－１－｛４－［１－［４－（２－甲氧基苯基）哌嗪基］］－２－苯基丁酰基｝－１Ｈ－氮杂草和其药学上可接受的酸加成盐是５－ＨＴ↓［ＩＡ］键合剂，用作抗焦虑剂。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及哌嗪衍生物，它们的制备方法、它们的用途和含有它们的药用组合物。本专利技术的新化合物通过与5-HT受体键合而作用于中枢神经系统(下面会更加充分地解释)，因而可用作治疗人类和其他哺乳动物的药物。本专利技术的新化合物是具有下式的化合物及其药学上可接受的盐 化合物A是2，3，4，5，6，7-六氢-1-｛4-]-2-苯基丁酰基｝-1H-氮杂)。我们的共同未决的英国申请(申请号9008925.1中描述了具有下述通式的化合物，该通式包括本专利技术的新化合物。我们共同未决的申请的化合物是具有下述通式的化合物及其药学上可接受的酸加成盐 式(Ⅰ)中n是整数1或2;R是氢或低烷基;R′是芳基或含氮杂芳基;R2是氢或低级烷基;R3是芳基，含4至8个碳原子的烷基或一个芳基(低级)烷基团;X是-OCOR10，-CO2R6，-CONR5R9，-OCO2R6，-NR4COR6，OCONHR11，-NHCO2R6，-NR4CONHR6，-CONHNHR6，-CONHOR6， R4和R5各自是氢或低级烷基;R6是-CHR7R8含3至12个碳原子的环烷基或芳基(低级)烷基，(其中R7和R8各自是氢或低级烷基);R9是氢，含1至8个碳原子的烷基，叔烷基除外，含3至12个碳原子的环烷基，环烷基(低级)烷基，芳基，芳基(低级)烷基或8-氮杂螺十-7，9-二酮-8-基-(低级)烷基;或者R5和R9与它们所连的氮原子一起代表氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶子基，六氢吖庚因，吗啉代，或哌嗪基，上述基团可被低级烷基、芳基或芳基(低级)烷基取代;R10是含3至12个碳原子的环烷基，或可被低级烷基、低级烷氧基或囟素取代的2，3-二氢苯并二喔星基，或者当R3是含4至8个碳原子的烷基时，R10也可以是芳基;R11是含3至12个碳原子的环烷基，芳基或芳基(低级)烷基;R12和R13各自是低级烷基，或者与它们所连结的碳原子一起代表C4-6环烷基;R14代表氢，囟素，低级烷基或低级烷基;和Y是CO或SO2。我们的共同未决申请的化合物可以由已知的起始物质或者用通常方法制备的起始物质通过许多方法制得。某些已发表的方法如下在一种制备X代表-CONR5R9的式(Ⅰ)酰胺的方法中，用式(Ⅲ)的酸或其酰化衍生物酰化式(Ⅱ)的胺，式(Ⅱ)和式(Ⅲ)为 其中R、R1、R2、R3、R5和R9的定义同前。酰化衍生物的例子包括酰囟(如酰氯)，叠氮化物，酸酐，咪唑化物(例如由羰基二咪唑得到的)，活化酯或由碳化二亚胺(例如二烷基碳化二亚胺尤其是二环己基碳化二亚胺)得到的0-酰基脲。更好的是在偶联剂(如1，1′-羰基二咪唑，氯甲酸异丁基酯或二苯基膦氯化物)的存在下用酸酰化上述的胺。制备式(Ⅰ)化合物的另一方法包含用能提供基团-(CH2)nCR2R3X(V)(其中n、R2、R3和X的定义同前)的烷化剂烷化式(Ⅳ)的哌嗪 烷化剂可以是例如下式的化合物式中R2，R3和X的定义同前，而Z是离去基团，例如囟素、烷基或芳基-磺酰氧基。烷化剂还可以是下式的不饱和化合物(其中R3和X如以上所定义)。式(Ⅷ)化合物通过Michael反应与式(Ⅳ)哌嗪反应。该反应可在醇存在下，升温进行。当X代表-CONR5R9时，反应中可采用少量的酸催化剂。本专利技术的式A化合物可用适当的原料通过类似的方法制备。制备化合物A的优选方法包括将下式的化合物 (其中X是离去基团如囟素)，与下式的酰胺阴离子反应 该阴离子可通过将酰胺与强碱(如二异丙基酰胺锂)反应制得。实施上述方法可制得游离碱或酸加成盐形式的本专利技术化合物。如果得到的本专利技术化合物是酸加成盐，则游离碱可以通过碱化该酸加成盐的溶液而得到。反之，如果反应产物是游离碱，则可以按照由碱化合物制备酸加成盐的常规方法，将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理此溶液而得到酸加成盐，尤其是药学上可接受的酸加成盐。酸加成盐的例子是那些由无机酸和有机酸(如硫酸，盐酸，氢溴酸，磷酸，酒石酸，富马酸，马来酸，柠檬酸，醋酸，甲酸，甲基磺酸，对甲苯磺酸，草酸和琥珀酸)形成的盐。本专利技术的化合物含有一个不对称碳原子，因此本专利技术化合物可以以不同立体异构体形式存在。这些化合物可以是外消旋物或旋光活性物形式。旋光活性物形式可以通过拆分外消旋物或者通过不对称合成而得到。例如，拆分可按下法进行先与一个旋光活性的酸(如二苯甲酰-L-酒石酸)形成非对映异构体盐，然后分离该非对映异构盐并将它们转化为旋光活性的碱或其他盐。本专利技术化合物具有药理活性。特别是，它们通过与5-HT受体链合作用于中枢神经系统。在药理试验中表明本专利技术化合物特别与5-HT1A型的受体键合。本专利技术化合物有选择性地与5-HT1A型受体键合的程序比与其他受体如α1受体键合的程度大许多。它们在药理试验中表现出作为5-HT1A拮抗剂的活性。本专利技术化合物的药理试验指出它们可用以治疗CNS紊乱，如哺乳动物，特别是人类的焦虑。它们也可用作抗抑郁剂、抗低血压剂或者作为调节睡眠/觉醒周期、哺育行为和/或性功能的药物。按B S Alexander和M D Wood的方法测定了本专利技术化合物在大鼠海马膜匀浆中对5-HT1A受体的键合活性，参见J.Pharm Pharmacol，1988，40，888-891。结果表明本专利技术化合物比式Ⅰ的其他化合物更有效，所述其他化合物包括在我们共同未决申请的实施例34中所描述的有关化合物2，3，4，5，6，7-六氢-1-｛3-｛1-｝-2-苯丙酰基｝-1H-氮杂 >(化合物B)。化合物B是本共同未决申请中公开的最有效的化合物之一。结果如下所示，其中化合物C是实施例2(a)中描述的异构物IC50(nM)化合物A 3化合物B 9化合物C 1这些化合物在下述试验中也测定了其对5-HT1A受体的拮抗作用，所述试验是大鼠的8-羟基-2-(二正丙氨基)萘满(8-OH DPAT)综合症的拮抗试验。结果如下MED(mg/kg;S.C.)化合物A 0.03化合物B 0.3在一个两室亮/暗箱中用测量小鼠的探察活性的试验方法试验了本专利技术化合物潜在的抗焦滤活性，该方法是基于B Costall等，Neuropharmacology，1987，26，195-200和J.N.Crawley等，Pharme Biochem.Behav，1980，13，167-170的方法。结果如下MED(mg/kg;S.C.)化合物A 0.03化合物B 1本专利技术还提供药用组合物，它包含A化合物或其药学上可接受的酸加成盐及药学上可接受的的载体。本领域已知的任何合适的载体都可用于制备本专利技术的药用组合物。在这样的组合物中，载体一般是固体或液体或固体或液体的混合物。固体形式的组合物包括粉剂，颗粒剂，片剂，胶囊(例如硬和软的明胶胶囊)，栓剂和阴道栓剂。固体载体可以是一种或多种物质，它们也可作为芳香剂，润滑剂，溶解剂，混悬剂，填料，滑动剂，助压剂，粘结剂或片剂崩解剂;它也可以是一种包囊物质。在粉剂中，载体是一种很细的固体，它与细粉的活性成份混合。在片剂中，活性成分以适宜比例与具有必要的压缩性质的载体混合并压成所需要的形状和大小。粉剂和片剂最好含多至99%(如0.03-99%)，优选的是1-80%的活性成分。合适的固体载体包括例如，磷酸钙，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，糊精本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备２，３，４，５，６，７－六氢－１－｛４－［１－［４－（２－甲氧基苯基）哌嗪基］］－２－苯基丁酰基｝－１Ｈ－氮杂草及其药学上可接受的酸加成盐的方法，该方法包括：（ａ）用下式的酸＊＊＊或其酰化衍生物酰化下式的胺＊＊＊或者（ｂ）用能提供下式基团＊＊＊的烷基化剂烷化下式的哌嗪＊＊＊或者（ｃ）将下式化合物（式中Ｘ是离去基团）＊＊＊与下式酰胺的阴离子反应，＊＊＊或者（ｄ）将游离碱２，３，４，５，６，７－六氢－１－｛４－［１－［４－（２－甲氧基苯基）哌嗪基］］－２－苯基丁酰基｝－１Ｈ－氮杂草转化为其药学上可接受的酸加成盐；或者（ｅ）２，３，４，５，６，７－六氢－１－｛４－［１－［４－（２－甲氧基苯基）哌嗪基］］－２－苯基丁酰基｝－１Ｈ－氮杂草及其药学上可接受的酸加成盐转化为它的游离碱；或者（ｆ）拆分外消旋的２，３，４，５，６，７－六氢－１－｛４－［１－［４－（２－甲氧基苯基）哌嗪基］］－２－苯基丁酰基｝－１Ｈ－氮杂草。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：IA克利夫，
申请(专利权)人：约翰韦恩兄弟有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]