本发明专利技术属于药物化学领域，涉及新的手性化合物Ｓ－５－取代－Ｎ－２’－（噻吩－２－基－）乙基－１，２，３，４－四氢萘－２－胺或其手性酸盐及其制备方法，以及采用该手性化合物制备治疗帕金森氏病药物罗替戈汀的方法。消旋的５－取代－Ｎ－２’－（噻吩－２－基－）乙基－１，２，３，４－四氢萘－２－胺（即化合物１），采用常规的手性酸拆分，得到旋光纯的Ｓ构型的５－取代－Ｎ－２’－（噻吩－２－基－）乙基－１，２，３，４－四氢萘－２－胺的手性酸盐，游离后得到Ｓ－５－取代－Ｎ－２’－（噻吩－２－基－）乙基－１，２，３，４－四氢萘－２－胺（即化合物２）；该化合物２或其手性酸盐经烷基化、脱保护，制得罗替戈汀（即化合物５）。该方法简便，成本低廉，易于工业化。
【技术实现步骤摘要】
,2,3,4-四氢萘-2-胺或其手性酸盐和用于制备罗替戈汀的制作方法
本专利技术属于药物化学领域，涉及新的手性化合物S-5-取代-N-2’ _(噻 吩-2-基_)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺或其手性酸盐及其制备方法，以及采用该手 性化合物制备治疗帕金森氏病药物罗替戈汀(Rotigotine)的方法。
技术介绍
据统计，目前全球约有400万帕金森氏病(PD)患者，其中美国患者占150万人 左右。行走困难、震颤、运动障碍、强直、运动徐缓及不能保持平衡均是PD的主要临床 表现。PD可起病于任何年龄，平均发病年龄为60岁。年轻起病(40岁以下发病)的患 者约占PD患者的5 10%。约有5 10%的患者具有阳性家族史，这意味着基因可能 在PD的致病机制中起着一定的作用。PD患者通常存在脑中分泌多巴胺的细胞大量受损或死亡的现象，从而导致了相 关运动障碍。多巴胺激动剂是一种重要的帕金森氏病治疗药物，其通过模拟多巴胺的作 用产生对运动功能有重要作用的神经递质，从而起到改善症状的作用。罗替戈汀由德国 施瓦茨公司(Schwarz Biosciences)研制，其用于早期继发性帕金森氏病和晚期帕金森氏病 的辅助治疗，商品名为Neupro，2007年5月美国FDA批准其上市。Neupro是首个用于 治疗帕金森氏病的透皮贴片。临床研究表明，每日一次用药可通过皮肤渗透而稳定维持 24小时的药物浓度。罗替戈汀的合成通常经过5-甲氧基-2-萘满酮经正丙胺还原氨化、成盐拆分、 酰化、还原、脱甲基、成盐纯化等步骤(Drags Fut，1993，18，(11) 1005 ； JChem Soc, 1965，2636-41 ； US 4,968,837)。这种合成路线所需步骤多，收率低，尤其是酰化 再还原的步骤，反应比较复杂，而且会引起部分中间体消旋，导致整个合成路线收率偏 低。再加上还原剂价格较高，使得罗替戈汀十分昂贵。一直以来，对于罗替戈汀的合成工艺优化在不断地进行着。US5,382,596、 US4,410,519、US6,372,920、W02009/056791均采用5-甲氧基-2-萘满酮经正丙胺还原 氨化后的产物直接进行2-噻吩乙基的烷基化反应，来代替原来的酰化还原反应。其中烷 基化试剂为带有离去基的2-噻吩乙烷。这些烷基化反应主要区别是2-噻吩乙烷离去基 的不同及对操作的优化不同。遗憾的是，以上各种优化收率均不理想，最高的只有55%，还需要柱层析纯 化。虽然能够回收原料，但总体效率很低。另外，以上的优化均建立在在2-噻吩乙烷 上引入离去基再进行烷基化，增加了反应步骤。
技术实现思路
本专利技术人致力于罗替戈汀合成工艺的优化，在研究中，成功地拆分得到新的手 性化合物S-5-取代-N-2’ _(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺或其手性5酸盐，而后经过烷基化、脱保护，简便地制得治疗帕金森氏病的药物罗替戈汀，该方法 成本低廉，易于工业化。因此，本专利技术的一个目的在于提供一种如下通式2表示的手性化合物S-5-取 代-N-2’ _(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺或其手性酸盐；本专利技术的另一目的在于提供上述手性化合物或其手性酸盐的制备方法；本专利技术的还一目的在于提供一种采用上述手性化合物或其手性酸盐制备罗替戈 汀的方法。根据本专利技术的一方面，本专利技术提供如下通式2表示的S-5-取代-N-2’ _(噻 吩-2-基_)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺或其手性酸盐；权利要求1.一种如下通式2表示的手性化合物S-5-取代-N-2’ -(噻吩-2-基-)乙基-1， 2，3，4-四氢萘-2-胺或其手性酸盐 σΝΗOR 2其中，R为Cl C6低级烷基或者Cl C6低级脂肪酰基。2.根据权利要求1所述的S-5-取代-Ν-2’_(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四 氢萘-2-胺或其手性酸盐，其特征是，R为甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。3.根据权利要求1或2所述的S-5-取代-Ν-2，_(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3， 4_四氢萘-2-胺或其手性酸盐，其特征是，所述的手性酸盐是S-5-取代-Ν-2’ -(噻 吩-2-基_)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺与L_(+)_扁桃酸或L_(+)_酒石酸的盐。4.根据权利要求3所述的S-5-取代-N-2’_(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3， 4_四氢萘-2-胺或其手性酸盐，其特征是，所述手性酸盐为如下结构式表示的S-5-取 代-N-2’ _(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺L-(+)_酒石酸盐/r^Y^N^^O OHV^ / HOVTOHXOR/OH O2ο5.—种制备权利要求1-4中任一项所述的通式2表示的手性化合物S-5-取 代-N-2’ _(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺或其手性酸盐的方法，该方 法包括消旋的5-取代-N-2’ _(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺即化合物 1，采用常规的手性酸L_(+)_扁桃酸或L_(+)_酒石酸拆分，得到旋光纯的S构型的5-取 代-N-2’ _(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺的手性酸盐，即化合物2的 手性酸盐；在碱性条件下，S构型的5-取代-N-2’ -(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3， 4-四氢萘-2-胺的手性酸盐游离，即得旋光纯的S构型化合物2 ；反应式如下6.根据权利要求5所述的方法，其特征是，所述拆分步骤包括将消旋的5-取 代-N-2’ _(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺溶于溶剂中，其中所述溶剂 为丙酮、甲醇、乙醇、水或其混合溶液，且最好为丙酮和水两者的混合溶液，体积混合 比例为1 1 10 1，最好为4 1 7.5 1;将手性酸溶于溶剂中，得到手性酸的溶液，其中所述溶剂为丙酮、水或其混合溶 液，手性酸为L_(+)_扁桃酸或L_(+)_酒石酸；将手性酸的溶液在20 30°C下滴加入化合物1的溶液中，其中手性酸与化合物1的 摩尔比例为0.2 1 1 1，最好为0.5 1 0.7 1，搅拌3小时以上析出固体，过 滤洗涤后即得旋光纯的S构型5-取代-N-2’ _(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢 萘-2-胺的手性酸盐。7.根据权利要求5所述的方法，其特征是，所述的S构型的5-取代-N-2’-(噻 吩-2-基_)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺的手性酸盐游离步骤如下S构型5-取 代-N-2’ _(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺的手性酸盐用碱在有机溶剂 中进行游离，其中所述碱为氢氧化钠、碳酸钠或碳酸钾，所述有机溶剂为二氯甲烷与水 或者乙酸乙酯与水的混合相。8.—种采用权利要求1-4中任一项所述的S-5-取代-N-2’_(噻吩-2-基-)乙基-1， 2，3，4-四氢萘-2-胺或其手性酸盐制备罗替戈汀的方法，该方法包括S-5-取代-N-2’ _(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺或其手性酸盐与 化合物3在溶剂中使用碱催化剂进行烷基化反应，得到化合物4，即(S)-5-取代-N-丙 基-N-(2，_(噻吩-2-基-)乙基)-1，2，3，4-四氢萘-2本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种如下通式２表示的手性化合物Ｓ－５－取代－Ｎ－２’－（噻吩－２－基－）乙基－１，２，３，４－四氢萘－２－胺或其手性酸盐：＊＊＊２其中，Ｒ为Ｃ１～Ｃ６低级烷基或者Ｃ１～Ｃ６低级脂肪酰基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：何训贵，郭建平，王延龄，唐文生，张兴忠，汪学章，王元，
申请(专利权)人：药源药物化学上海有限公司，
类型：发明
国别省市：31
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