同时意图作为单位剂型的药物递送系统，其包含水溶性薄膜基质，其中所述膜基质包含：ａ）作为水溶性基质聚合物的聚乙烯醇－聚乙二醇接枝共聚物（ＰＶＡ－ＰＥＧ接枝共聚物）；ｂ）活性成分甾体，其中甾体骨架的６位和７位均为－ＣＨ２－残基；并且所述膜基质的厚度小于３００μｍ。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及水溶性薄膜(糯米纸囊剂(wafers))形式的药物递送系统，其含有作 为活性成分的至少一种留体，其中留体骨架的6位和7位均为-CH2-残基，具体而言，所述 至少一种留体为雌激素。本专利技术还涉及包含作为活性成分的雌激素、孕酮或其组合的药物 递送系统，其中至少一种所述活性成分为留体骨架的6位和7位均为-CH2-残基的甾体。本专利技术的药物递送系统还涉及糯米纸囊剂，其包含作为活性成分的雌激素，例如 雌二醇、炔雌醇或雌激素受体β (ERi3)选择性激动剂，特别是作为ERi3选择性激动剂的 8β-或9α-取代的雌-1，3，5(10)_三烯，其中所述雌激素为甾体骨架的6位和7位均 为-CH2-残基的甾体。本专利技术的药物递送系统还涉及糯米纸囊剂，其包含能够有利地用作药品的雌激素 或孕酮或其组合。还意图作为单位剂型的本专利技术的药物递送系统包含作为水溶性基质聚合物的聚 乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(PVA-PEG接枝共聚物，或简言之PVA-PEG共聚物)。本专利技术 所涉及的递送系统为其包含的一种或多种活性成分提供了改进的稳定性。本专利技术还涉及具有改善的口感的水溶性薄膜(糯米纸囊剂)形式的药物递送系 统。本专利技术的糯米纸囊剂特别用于留体激素，特别是留体性激素，如雌激素、孕酮或其组合 的制剂。
技术介绍
已知几种活性成分在环境条件(如25°C /60%相对湿度)或加速储存条件(如 400C /75%相对湿度)下对氧化过程具有有限的稳定性，并且进行能够导致活性成分的有 效量的变化并灵敏地影响它们的生物等效性特征(bioequivalence profile)的转化。激素通常以极少量进行配制，由于这个原因，药物制剂中活性成分量的非常小的 变化能够明显地影响所述药物产品的期望效果。雌激素和孕酮的氧化降解在本领域是 公知的，并且对于相关固体制剂的保质期通常是个问题(T. Hurley等人“Norethindrone acetate (NA) and ethinyl estradiol(EE)related oxidative transformation products in stability samples of formulated drug product :synthesis of authentic references", Steroids, Vol. 67 (2002), pages 165-174 ；Van D. Reif ^ 入，“Automated Stability-Indicating High—Performance Liquid Chromatographic Assay for Ethinyl Estradiol and(Levo)norgestrel Tablets，，，Pharmaceutical Research，Vol. 4(1987)， pages 54-58)。在W096/02277A1中，公开了用于减少17 α -炔雌醇的氧化降解的方法和药物组合 物，包括将雌二醇与有效量的环糊精组合，因而形成留体的环糊精包合物。上述专利文件特 别涉及含有留体性激素的固体剂型。据报道，天然来源的以及特别是合成来源的性激素通 常是药剂的高效活性成分。因此，在大部分情况下，固体剂型含有极低剂量的这些活性成 分；这些活性成分的剂量通常远低于每单剂量剂型lmg。这意味着，这些剂型的制备和储存 及使用期间的稳定性通常实际上是有问题的。4如上文所讨论的，在这些低剂量剂型的制备中，几乎不可避免地发生剂量单位中 活性成分浓度的强烈波动(不充分的含量均一性)，波动自身表现得越强，活性成分的量就 越少。而且，在这些低剂量制剂的储存中，通常还观察到活性成分浓度的减少，在大部分 情况下，这是因为活性成分的氧化降解反应。另外，在这样的低剂量下，活性成分的生物利用度受到明显的首过效应，并且表现 出相当的个体间和个体内波动。然而，尽管可以将诸如雌激素的药物包含在常规标准口服片剂或胶囊剂中以提供 准确和一致的剂量，但是这样的递送形式在药物的给药和制备中均具有一些不足。例如，据 估计约50%的人群在吞咽片剂时有困难(参见，Seager in J. Pharmacol. Pharm. 1998 ；50 ； 375-382)，并且诸如不会或不能吞咽片剂或胶囊剂的儿童或者老年人的患者代表了对制药 工业的挑战。制药工业试图通过开发许多不同的药物递送系统来满足这种挑战，包括口腔 内快速崩解片剂、摄入前在液体中崩解的片剂、液体和糖浆剂、口胶剂(gum)、甚至是透皮贴 剂。然而，这些药物递送系统的每一种均可以具有它们自身的问题。诸如咀嚼片剂或自崩解片剂的口腔内快速崩解片剂提供了极大的方便。然而，咀 嚼片剂或自崩解片剂通常产生实际味道掩盖问题，因为咀嚼动作能够破坏保护性包衣。此 外，咀嚼片剂或自崩解片剂通常伴有令人不快的口感。而且，对于这类固体形状物体的吞 咽、咀嚼或哽塞的畏惧仍然为某些人群所担忧。另外，这类多孔且低压模制片剂的脆性/易 碎性使得它们难以携带、储存、处理、以及向患者，特别是儿童和老年患者给药。矫味咀嚼药物组合物记载于例如US 4，800，087中。矫味口腔崩解片剂(ODT)记 载于US 2006/0105038中。矫味包衣系统记载于W000/30617中。矫味糯米纸囊剂记载于 WO 03/030883 中。含有生理活性物质和乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物的崩解含片记载于专利文件 W02006/029787A1中；一同记载的还有制备崩解含片的方法，其特征在于在将含有生理活 性物质和乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物的组合物制粒后，进行压片。文件W02005/039499A2中记载了可崩解膜，其含有高分子量和低分子量水溶性组 分的混合物；以及药物活性成分或化妆品活性成分。任选地，该膜含有淀粉组分、葡萄糖组 分、填充剂、增塑剂和/或保湿剂。该膜优选为粘膜附着单层的形式，其具有在口腔环境中 足以快速崩解并释放活性成分而不过分地引起口腔粘膜不适的厚度。能够将单层切成任何 期望的大小或形状以方便地提供可用于向口腔或其它粘膜表面给药的单位剂型，用于人类 药物、化妆品或兽医应用。W02005/039499还记载了通过将组合物在例如口腔中放置足够 的时间以使得膜崩解并释放活性成分来给药膜组合物的方法。并未具体公开使用聚乙烯 醇-聚乙二醇共聚物的明确实例。W02005/009386A2记载了用于在口腔中快速释放活性剂的速溶口服膜制剂，特别 是包含烟碱活性成分的速溶口服膜，其实现了良好的跨口腔粘膜吸收并且为本文所公开的 个体提供了烟碱成瘾缓解。该国际申请记载了包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的溶解 膜的实例。然而没有涉及这些制剂相对于活性成分的稳定性。最后，W02007/115381A2记载了诸如Kollicoat IR的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共 聚物(PVA-PEG接枝共聚物)在配制低水溶性和低溶解速率的生物活性化合物的固体分散体中的用途，更特别涉及改进这类低水溶性和低溶解速率的生物活性化合物，特别是低水 溶性的药物如BCS II类或IV类药物化合物的溶解性和溶解速率的系统和方法。关于能够作为本专利技术的药物递送系统的一部分的活性成分，特别是在所述成 分是选本文档来自技高网...
【技术保护点】
包含水溶性薄膜基质的单位剂型，其中所述膜基质包含 ａ）作为水溶性基质聚合物的聚乙烯醇－聚乙二醇接枝共聚物（ＰＶＡ－ＰＥＧ接枝共聚物）； ｂ）活性成分甾体，其中甾体骨架的６位和７位均为－ＣＨ↓［２］－残基；并且 所述膜基质的厚度小于３００μｍ。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：A芬克，I泰赖拜希，S杰纳勒尔，
申请(专利权)人：拜耳先灵医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。