制备嘧啶衍生物及其医药上可用的盐的方法技术

本发明专利技术提供了制备新的嘧啶衍生物或其医药上可用的盐的方法。本发明专利技术的新化合物可用于治疗哺乳动物周围神经和中枢神经系统的神经疾病。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于新的嘧啶衍生物或其医药上可用的盐，和关于动物周围和中枢神经系统的神经疾病的新治疗剂，该治疗剂含有上述化合物作为活性组分。日本专利公告No.23394/1971公开了下式表示的氨基嘧啶 式中A代表含有最多16个碳原子的亚烷基，或被氨基或C2-5酰氨基取代的低级亚烷基，M代表H、Na、K、NH4、Mg、Ca或有机碱的铵盐，n是和M的原子价相等的数字，该化合物具有有效的治疗活性，特别是在精神病领域作为抗忧郁病剂和精神兴奋剂。日本专利公告No.22044/1976公开了2-异丙基氨基嘧啶的二氯低级脂肪族羧酸盐，如2-异丙基氨基嘧啶二氯乙酸盐，用作神经疾病的治疗剂。日本专利公开No.100477/1977(专利公告No.28548/1984)公开了2-异丙基氨基嘧啶磷酸盐用作神经疾病的治疗剂。日本专利公告No.157575/1979公开了高收率制备2-氯嘧啶的方法。此专利公告中一个实施例说明制备2-氯嘧啶的收率是69%。日本专利公开No.393/1980公开了高收率制备2-异丙基氨基嘧啶的方法。此专利公开中一个实施例说明制备2-异丙基氨基嘧啶的收率是60%。日本专利公开No.122768/1980公开了下式表示的2-异丙基氨基嘧啶的羟基衍生物 式中A4、A5、A6分别代表H或OH，而且至少其中之一代表OH，该化合物用于神经再生领域和治疗肌营养不良。日本专利公开No.145670/1980公开了下式表示的2-异丙基氨基卤代嘧啶 式中A4′、A5′和A6′分别代表H或卤原子，并且至少其中之一是卤原子，该化合物用于治疗各种神经疾病和肌营养不良。日本专利公开No.145671/1980公开了制备2-异丙基氨基嘧啶羟基衍生物的方法。日本专利公开No 151571/1980公开了2-异丙基氨基-5-卤代嘧啶在治疗神经疾病中是有效的。日本专利公开No.10177/1981公开了用异丙基胺使2-甲基磺酰基嘧啶氨基化制备2-异丙基氨基嘧啶的方法，该方法基本得到定量收率。日本专利公开No.26880/1981公开了制备2-异丙基氨基嘧啶的方法，该方法包括双(异丙基胍)硫酸盐与1，1，3，3-四乙氧基丙烷反应。日本专利公开No.90013/1981公开了肌营养不良、肌病、肌强直和/或神经肌肉传导障碍的治疗剂，含取代的嘧啶衍生物或其治疗上可用的盐或其代谢产物作为活性组分。但是，该专利只公开了各种盐如2-异丙基氨基嘧啶正磷酸盐作为活性化合物。日本专利公开No.65873/1986公开了下式的2-哌嗪基嘧啶衍生物 式中R1是H或芳烷基，Y是本专利公开的权利要求中定义的二价有机基团，该衍生物用作稻田和旱田的除草剂。本专利技术人以前曾提供神经疾病的新治疗剂，含给定的2-哌嗪基嘧啶衍生物或其医药上可用的盐(国际专利公开No.W087/04928)。本专利技术的目的是提供1)新的嘧啶衍生物和其医药上可用的盐。2)含有上述新化合物的神经疾病治疗剂。3)具有再生和恢复神经细胞作用的神经疾病新治疗剂。4)能适用于周围神经紊乱的神经疾病新治疗剂。5)能适用于与精神病不同的中枢神经疾病新治疗剂，在这种中枢神经疾病中化学介质的工作系统或代谢系统中的异常被认为是初始的。6)具有改善和恢复理解和记忆作用的大脑疾病新治疗剂。7)神经疾病或大脑疾病的新治疗剂，含有适于治疗神经疾病或大脑疾病药理作用的全面优良和有用的化合物，该治疗剂有小的付作用如肝损伤。本专利技术的其他目的和其优点从下面的说明中变得显而易见。根据本专利技术，本专利技术的上述目的和优点通过下式(Ⅰ)表示的嘧啶衍生物或其医药上可用的盐实现 式中X代表下式(Ⅰ)-1基团 其中R1代表氢原子或含有1至4个碳原子的烷基，R2代表苯乙基、环己基、苯基、苄基或哌啶基，或可以被哌啶子基取代的含有1至4个碳原子的烷基，哌啶子基又可以被C1-4烷基取代，或者R1和R2可以与连接它们的氮原子一起形成杂环基，该杂环基从下列基团中选择 R3代表环己基、4-吡啶基、苯甲酰基或C1-4烷基，可以被氯或低级烷氧基取代的苯基，或被C1-6烷基一取代或二取代的烷基氨基羰基，R31和R32相同或不同，分别代表氢原子或低级烷氧基，而且上述杂环基可以任意被苯基、苄基、苯硫基、氰基或低级烷氧羰基取代，或被 -基一取代，或被C1-4烷基一至五取代，或被邻接的环碳原子上的C3-5多亚甲基取代，或者(ⅱ)下式(Ⅰ)-2代表的基团其中R4代表含有1至4个碳原子的烷基;Y代表氨基或被C1-4烷基一取代或二取代的氨基;Z代表被C2-5低级烷氧基羰基取代的甲基，或含有2至5个碳原子的低级烷氧基羰基;或者Y和Z可以一起以二价基-Y-Z-的形式形成下式的基团 其中R5代表可以被低级烷氧基取代的含有1至4个碳原子的烷基，或者形成下式基团 其中R6代表含有1至4个碳原子的烷基。在上述式(Ⅰ)中，X或者是(ⅰ)下式(Ⅰ)-1基团 或者是(ⅱ)下式(Ⅰ)-2基团在式(Ⅰ)-1中，R1代表氢原子或含有1至4个碳原子的烷基。该烷基可以是直链的或支链的，其实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。在式(Ⅰ)-1中，R2代表苯乙基、环己基、苯基、苄基或哌啶基，或可以被哌啶子基取代的C1-4烷基。哌啶基可以被含有1至4个碳原子的烷基取代。低级烷基的实例可以和上面给出的相同。在式(Ⅰ)-1中，R1和R2可与连接它们的氮原子一起形成杂环基，该杂环基从下列基团中选择 这些杂环基可以被苯基、苄基、苯硫基、氰基或低级烷氧基羰基取代，或被 -基-取代，或被C1-4烷基一至五取代，或被邻接的环碳原子上的C3-5多亚甲基取代。低级烷氧基羰基在烷氧基部分最好有1至4个碳原子。其实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。C1-4低级烷基的实例可以与上文给出的相同。含有3至5个碳原子的多亚甲基包括1，3-亚丙基、1，4-亚丁基和1，5-亚戊基。这些基团可以与连接它们的相邻的环碳原子一起分别形成5元环、6元环和7元环。在哌嗪基的4一位上的取代基R3是环己基、4-吡啶基、苯甲酰基或C1-4烷基，或可以被氯或低级烷氧基取代的苯基，或被含有1至6个碳原子的烷基-取代或二取代的烷基氨基羰基。低级烷基可以和上文列举的相同，也可以是正己基。低级烷氧基最好含有1至4个碳原子，其例子是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。在烷基氨基羰基中烷基氨基的例子是甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、正己基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二异丙基氨基、二正丁基氨基和环己基氨基。在下式基团中 R31和R32相同或不同，分别代表氢原子或低级烷氧基。该低级烷基最好有1至4个碳原子，可以与上文列举的相同。在式(Ⅰ)-2中，R4代表含有1至4个碳原子的烷基，其实例可与上文列举的相同。式(Ⅰ)-2代表的基团的实例是甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基和叔丁硫基。在式(Ⅰ)中，Y是氨基(-NH2)或被含有1至4个碳原子的烷基-取代或二取代的氨基。C1-4烷基和取代的氨基(烷基氨基)的具体实例可以与上文列举的相同。在式(本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备下式（Ⅰ）表示的嘧啶衍生物或其医药上可用的盐的方法，＊＊＊…（Ⅰ）式中：Ｘ代表（ｉ）下式（Ⅰ）－１的基团，＊＊＊…………（Ⅰ）－１其中：Ｒ↑［１］代表氢原子或含有１至４个碳原子的烷基，Ｒ↑［２］代表苯乙基、环己基、苯基、苄基或哌啶基，或可以被哌啶子基取代的含有１至４个碳原子的烷基，哌啶子基又可以被Ｃ↓［１－４］烷基取代，或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可以与连接它们的氮原子一起形成杂环基，该杂环基从下列基团中选择：＊＊＊、＊＊＊、＊＊＊、＊＊＊、＊＊＊、＊＊＊、＊＊＊、＊＊＊和＊＊＊Ｒ↑［３］代表环己基、４－吡啶基、苯甲酰基或Ｃ↓［１－４］烷基，可被氯或低级烷氧基取代的苯基，或被Ｃ↓［１－６］烷基一取代或二取代的烷基氨基羰基，Ｒ↑［３１］和Ｒ↑［３２］相同或不同，分别代表氢原子或低级烷氧基，而杂环基可以任意被苯基、苄基、苯硫基、氰基或低级烷氧基羰基取代，或被＊＊＊－基一取代，或被Ｃ↓［１－４］烷基一至五取代，或被邻接的环碳原子上的Ｃ↓［３－５］多亚甲基取代，或者（ｉｉ）下式（Ⅰ）－２代表的基团，－Ｓ－Ｒ↑［４］…………（Ⅰ）－２其中Ｒ↑［４］代表含有１至４个碳原子的烷基；ｙ和Ｚ可以一起以二价基－ｙ－Ｚ－的形式形成下式的基团＊＊＊其中Ｒ↑［６］代表含有１至４个碳原子的烷基，该方法包括：（Ｃ↑［１］）式（Ⅻ）的化合物＊＊＊…（Ⅻ）其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］如同关于式（Ⅰ）的定义，Ｒ代表含有１至４个碳原子的烷基，与下式（ⅩⅢ）的化合物反应Ｒ↑［６］ＮＨ↓［２］…………（ⅩⅢ）其中Ｒ↑［６］如同关于式（Ⅰ）的定义；或者（Ｃ↑［２］）下式（ⅩⅣ）的化合物＊＊＊…（ⅩⅣ）其中Ｒ↑［６］如同关于式（Ⅰ）的定义，Ｒ是含有１至４个碳原子的烷基，与下式（ⅩⅤ）的化合物反应＊＊＊…………（ⅩⅤ）其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］如同关于式（Ⅰ）的定义，制备下式（Ⅰ）－Ｃ的化合物＊＊＊…（Ⅰ）－Ｃ其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［６］如同关于式（Ⅰ）的定义；以及，必要时，用适当的酸将式（Ⅰ）化合物转化成其医药上可用的盐。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：粟屋昭，和利，佐佐木忠这，小林昶，水智彰，中野卓雄，富野郁夫，荒木太郎，武居三幸，加藤穗慈，横山惠一，
申请(专利权)人：三井制药工业株式会社，三井化学株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]