四氢噻吩衍生物及其药物组合物制造技术

＊＊＊［Ⅰ］＊＊＊［Ⅱ］式［Ⅰ］的化合物和其药物可接受的盐；式［Ⅱ］表示的合成中间体和其他药物可接受的盐，其中Ｒ↑［１］是氢或低级烷基；Ｒ↑［２］是氢或硫醇的保护基团；Ｒ↑［３］是羟基、酯基的残余部分或酰胺基的残余部分；Ａ是直链或支链低级亚烷基，和侧链中的硫原子可与－ＣＯ－直接相连共同构成硫代内酯环。本发明专利技术的化合物具有优异的类似于Ｔｈｙｍｕｌｉｎ活性，预期可用于治疗各种免疫症状，如免疫缺陷和自身免疫疾病。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于治疗各种免疫症状，如免疫缺陷和自身免疫疾病的新的四氢噻吩衍生物，及其合成的中间体。人们对用于由制癌药物引起的各种免疫症状或免疫抑制的机理和治疗剂进行了活跃的研究，人们知道，thymulin，即在胸腺中产生的九肽，与锌形成配合物，从而改善了抑郁的免疫性(Med.Oncol.＆ Tumor Pharmacother.6，25-29，1989)。然而，thymulin的实际应用中仍然存在许多问题。例如，由于在胸腺中的低产率，thymulin的可获得性是是有限的，并且因为thymulin易被内生酶分解，其活性持续时间短。因此，需要有长持久活性并且可大量制备的合成化合物。作为这类合成化合物，所提出的是在侧链上有两个分子内硫原子的内酯或内酰胺化合物(PCT/JP92/00002)。如该PCT说明书所示，内酯或内酰胺化合物显示出优异的类似于thymulin的活性。然而，人们需要进一步研究其它有用的化合物，如不同的杂环化合物。本专利技术人把注意力集中在PCT/JP92/00002中公开的在其侧链上有两个硫原子的内酯衍生物上，并研究使一个硫原子进入环系，成功地得到了具有优异的类似于thymulin的活性的新的四氢噻吩衍生物。本专利技术涉及式(Ⅰ)的化合物及其药物可接受的盐，本专利技术还涉及式(Ⅱ)表示的合成中间体及其药物可接受的盐， 其中，R1是氢或低级烷基;R2是氢或硫醇的保护基团;R3是羟基、酯基的残余部分或酰胺基的残余部分;A是直链或支链低级亚烷基，和侧链上的硫原子可直接与-OC-连接一起构成硫内酯环。这同样适用于下文中。术语“硫醇的保护基团”指的是常规的保护基团，其实例为低级烷基、低级链烯基、低级烷酰基、苯基低级烷基、苯基羰基、苯基低级烷基羰基、三苯甲基和四氢吡喃基，所述苯基低级烷基、苯基羰基或苯基低级烷基羰基的苯环可被低级烷基、低级烷氧基、卤素、羧基、低级烷氧基羰基等取代。术语“酯基的残余部分”指的是通过水解作用等可转化成羧酸的基团，其实例为低级烷氧基、低级链烯氧基、苯基低级烷氧基和N-琥珀酰亚胺氧基，所述苯基低级烷氧基的苯环可被低级烷基、低级烷氧基、卤素、羧基、低级烷氧基羰基等取代。术语“酰胺基的残余部分”指的是如下基团，其实例为氨基和低级烷氨基，所述低级烷氨基的低级烷基可被咪唑基、羧基、氨基、低级烷氨基、低级烷氧基羰基氨基、苯基低级烷氧基羰基氨基、羟基等取代，氨基苯基低级烷氧基羰基氨基的苯环可被低级烷基、低级烷氧基、卤素、羧基、低级烷氧基羰基等取代。上文定义的术语如下将更详细地解释。术语“低级烷基”指的是具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，其实例为甲基、乙基、丙基、己基、异丙基和叔丁基。术语“低级链烯基”指的是具有2～6个碳原子的含有双键的直链或支链链烯基，其实例为乙烯基、烯丙基、己烯基。术语“低级烷酰基”指的是具有2-6个碳原子的直链或支链烷酰基，其实例为乙酰基、丙酰基、己酰基、异丙酰基和新戊酰基。术语“低级烷氧基”指的是具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，其实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、己氧基、异丙氧基和叔丁氧基。术语“卤素”指的是氟、氯、溴和碘。术语“低级亚烷基”指的是具有1-6个碳原子上直链或支链亚烷基，其实例为亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、六亚甲基、(二甲基)亚甲基和(二乙基)亚甲基。药物可接受的盐的实例为钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、盐酸盐和硫酸盐。式化合物的典型的合成方法在如下a)和b)中显示。a) 其中，X是反应基团，如羟基、卤素、烷酰氧基、烷磺酰基或芳烷基磺酰基。如上述反应方案所示，方法a)是式化合物与式的硫醇化合物或其盐的反应。式化合物可由普通方法制备。例如，式的酯化合物由如下方案中所示的还原反应转化成式的羟基化合物。如果需要，化合物可由普通方法进一步转化成卤素化合物等。 其中，n是0或1，B是直链或支链低级亚烷基。式化合物是新化合物，它是式表示的本专利技术的化合物的合成方法的非常有用的中间体。式化合物也可由如下环化反应制备。 其中R4是反应基团，如甲基磺酰基。上述方法是式的二醇化合物经脱水反应转化成式化合物，随后使用氢硫化钠等进行环化反应。b) 如上述反应方案所示，方法b)是腈化合物的水解反应。在方法a)和b)中，如果R2是硫醇的保护基团，则该保护基团可由普通的方法在所需的反应步骤中引入或除去。当R3是酯或酰胺基团的残余部分时，该基团可在所需的反应步骤中引入，如果需要，可在所需的反应步骤中除去。其中R3是酰胺基团的残余部分的化合物可由方法a)使用酰胺化合物作为起始物料的方法或由形成酰胺键的常规化方法制备。此外，酰胺化合物可由羧酸衍生物经式化合物容易地制备。反应方案示于如下c)方法中。c) 其中，R5是酰胺基团的残余部分。此外，如如下d)方法所示，本专利技术的化合物可由PCT/JP92/00002公开的侧链中有两个硫碳原子的式的内酯化合物的水解制备。d) 由上述方法制备的化合物可由普通的方法转化成上文提到的盐。式和的化合物具有旋光异构体或立体异构体，这些异构体包括在本专利技术中。旋光活性化合物可用旋光活性起始物制备。当外消旋化合物用作起始物时，使用旋光拆开试剂或柱色谱的旋光拆开方法可用于制备旋光活性化合物。立体异构体可由各种方法分离。分离方法之一基于顺式和反式的结构差异。即顺式化合物可由式化合物的硫代内酯得到，并由混合物中分离。 在本说明书中，顺式和反式的指示意味着-COR3和-A-S-R2的构象是顺式或反式。当化合物是顺式或反式的混合物或顺式或反式的构象还未鉴定时，则未给出该指示。本专利技术的化合物是新的四氢噻吩衍生物，其结构特征是一个硫原子存在于一个侧链中，一个羧基存在于另一个侧链中。基本结构由式表示，当然，SH基团可由常规的硫醇保护基保护，-COOH基团可转化为酯或酰胺。 本专利技术的化合物如药物试验中所示具有杰出的类似于thymulin的活性，预期用于治疗各种免疫症状，如免疫缺陷和自身免疫疾病是有用的。存在各种免疫症状，例如，类风湿性关节炎、慢性肝炎、贫血、系统性红斑狼疮、原发性免疫缺陷、爱滋病、癌或丙种球蛋白缺乏症。本专利技术的化合物预期用于治疗这些疾病是有用的。治疗效果可通过本专利技术化合物的给药而得到，但更有效的是以thymulin的同样方式在锌的存在下。锌可通过锌盐，如氯化锌与本专利技术的化合物一起给药而提供，但，没有锌的外界给药，锌的来源可通过少量存在于生物体内的锌的作用而得到。本专利技术的化合物可通过口服或肠胃外给药。作为剂量形式，可使用片剂、胶囊、软胶囊、注射液等。制剂可由普通方法制备。例如，口服制剂，如片剂、胶囊、软胶囊和颗粒，可根据需要，通过添加稀释剂，如乳糖、淀粉、结晶纤维素或植物油;润滑剂，如硬脂酸镁或滑石;粘合剂，如羟丙基纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮;崩解剂，如羧甲基纤维素钙;涂复剂，如羟丙基甲基纤维素、大粒凝胶或硅酮树脂;涂复薄膜，如白明胶而制备。本专利技术化合物的剂量可根据症状、剂量形式等调节。常用的日剂量为1～1000mg，优选地为1-200mg，这可以以一次或几次的剂量给出。实施例对比实施例1反-4-叔丁氧基羰基-2-乙氧羰基四氢噻吩(对比化合物No.1)和顺-4-叔丁氧羰基-2-乙氧羰基四氢噻吩(对比化合物No.2)1)在-10～0℃及氮气氛下向在乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
式［Ⅰ］的化合物及其药物可接受的盐，＊＊＊［Ⅰ］其中，Ｒ↑［１］是氢或低级烷基；Ｒ↑［２］是氢或硫醇的保护基；Ｒ↑［３］是羟基、酯基的残余部分或酰胺基的残余部分；Ａ是直链或支链低级亚烷基，和侧链上的硫原子可与－ＣＯ－直接相连一起构成硫代内酯环。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：三田四郎，河岛洋一，加藤信治，须原宽，米田耕治，森下正孝，
申请(专利权)人：参天制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]