含取代二嗪基噁唑烷酮类化合物及含其的药物组合物和用途制造技术

＊＊＊结构式Ⅰ化合物或其药学上可以接受的盐，连接到Ｎ－芳环上的具有取代二嗪基的＊唑烷酮类衍生物是有效的抗微生物剂，它们对人和兽类的许多病原体，包括多倍抗药性的葡萄球菌的链球菌，以及厌氧微生物（如拟杆菌属和梭状芽胞杆菌属）和耐酸微生物（如结核分支杆菌和鸟结核分支杆菌）均是有效的。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术公开了键合到N-芳环的具有取代二嗪基的噁唑烷酮衍生物。所述化合物是有用的抗菌剂，对人类和兽类的许多病原体(包括多倍抗药性的葡萄球菌和链球菌)及厌氧微生物(如拟杆菌属和棱状芽胞杆菌属)和耐酸微生物(如结核分支杆菌和鸟结核分支杆菌)均有效。由于已知这些化合物对与人的爱滋病感染有关的后几种微生物是有效的，因此它们特别有用。PCT/US89/03548号申请分开了用作抗菌剂的5′-二氢吲哚基-5β-酰胺甲基噁唑烷酮、3-(稠环取代的)苯基-5β-酰胺甲基噁唑烷酮和3-(氮取代的)苯基-5β-酰胺甲基噁唑烷酮。公开各种噁唑烷酮类化合物的其它参考文献包括US Patent 4，801，600;4，921，869;Gregory W.A.，et al.，J.Med.Chem.，32，1673-81(1989);Gregory W.A.，et al.，J.Med.Chem.，33，2569-78(1980);Wang C.，et al.，Tetrahedron，45，1323-26(1989);和Brittelli，et al.，J.Med.Chem.，35，1156(1992)。欧洲专利公报352，781号公开了苯基和吡啶基取代的苯基噁唑烷酮。欧洲专利公报316，594号公开了3-取代的苯乙烯基噁唑烷酮。欧洲专利公报312，000号公开了苯甲基和吡啶甲基取代的苯基噁唑烷酮。本专利技术的目的之一是提供式(Ⅰ)结构的化合物或其药学上可接受的盐 式中Y是a)氢，b)C1-C6烷基或芳基，c)羟基、-O-C1-C6烷基、-O-乙烯基、-O-苯基、-O-C(O)-C1-C6烷基、-O-C(O)-苯基(其中苯基可用1至3个F、Cl、-OCH3、-OH、-NH2或-C1-C4烷基取代)或-O-C(O)-CH3，d)-S-C1-C6烷基，e)-SO2-C1-C6烷基、-SO2-N(R3)2(其中R3分别是氢，C1-C4烷基或可由1至3个F、Cl、-OCH3、-OH、-NH2、或C1-C4烷基取代的苯基)，f)-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-O-C1-C6烷基、-C(O)-N(R3)2、-C(O)-CH(R4)N(R3)2或-C(O)-CH(R4)NH-C(NH)-NH2(其中R4是氨基酸侧链)，g)-N(R3)2、-N(CH2)m(其中m是2-6，并与该氮原子形成一环状结构，而且其中一个或多个碳原子可用S、O或NR3取代)，或 (其中 R5是OH，OCH3，CH2OH，CH2OCH3，CO2CH3或CO2C2H3)h)-C(CH3)＝N-OR，i) (其中R6是CH3或氢)，j) (其中R7是CH2或C(O)和iR8是-H或＝O)，k) ，l) (其中p是1或2)，m) ，n) (其中，R7是O，S，S(O)，SO2，CH2，NH，NCH3，NC2H5，NCHO，NCOCH3或NCO2CH3);其中所述的每一个C1-C6烷基可用一个或多个F、Cl、Br、I、OR1、CO2R1、CN、SR1或R1(其中R1是氢或C1-C4烷基)取代;X和Z各自是C1-C6烷基、C3-12环烷基或氢，或者X和Z形成一个C0-3桥基，X和Z最好是氢;U、V和W各自是C1-C6烷基，F，Cl，Br，氢原子或用一个或多个F、Cl、Br或I取代的C1-C6烷基，最好U和V是F，W是氢;R是氢，C1-12烷基，C3-12环烷基，C1-C6烷氧基，用一个或多个F、Cl、Br、I或OH取代的C1-C6烷基;和q是整数0至4。在上式Ⅰ中，优选U和V是F，W是氢;或者U是F，V和W是氢。Y的优选形式系选自下列基团氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基、苯基、吡啶基、乙酰基、二氟乙酰基、羟乙酰基、苯甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、2-氯乙氧羰基、2-羟乙氧羰基、2-苄氧基乙氧羰基、2-甲氧基乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、氰甲基、2-氰乙基、甲酯基甲基、2-甲酯基乙基、2-氟乙氧羰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、甲磺酰基、苯磺酰基或对甲苯磺酰基。更优选的是甲氧羰基或氰甲基。其中R是甲基、H、甲氧基或CHCl2和n是1的化合物也是优选的。在噁唑烷酮环的C5位具有S构型的式(Ⅰ)化合物的旋光纯对映体也是优选的。本专利技术优选的化合物是(a)4-(4-(5-((乙酰氨基)甲基)-2-氧-3-噁唑烷基)-2-氟苯基)-1-哌嗪甲酸，甲酯;(b)4-(4-(5-((乙酰氨基)甲基)-2-氧-3-噁唑烷基)-2-氟苯基)-1-哌嗪甲酸，乙酯;(c)4-(4-(5-((乙酰氨基)甲基)-2-氧-3-噁唑烷基)苯基)-1-哌嗪甲酸，甲酯;(d)N-((2-氧-3-(4-(4-(苯基羰基)-1-哌嗪基)苯基)-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺;(e)N-((3-(4-(3-氟-4-(4-(2-氰乙基)-1-哌嗪基)苯基)-2-氧-5-噁唑烷基)甲基)-乙酰胺;(f)N-((3-(4-(3-氟-4-(4-(2-羟乙基)羰基-1-哌嗪基)苯基)-2-氧-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺;(g)N-((3-(4-(3-氟-4-((苯基羰基)-1-哌嗪基))苯基)-2-氧-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺;(h)4--2-氧-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌嗪甲酸，2-甲氧基乙基酯;(i)4--2-氧-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌嗪乙腈;(j)(+/-)-N--3-氟苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基)-乙酰胺;(k)(S)-N-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺;或(l)(S)-N-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。较好的化合物是(a)4-(4-(5-((乙酰氨基)甲基)-2-氧-3-噁唑烷基)-2-氟苯基)-1-哌嗪甲酸，甲酯，以及(i)4--2-氧-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1-哌嗪乙腈。另一方面，本专利技术涉及治疗温血动物微生物感染的方法，该方法包括给需治疗的温血动物服用上述有效量的式Ⅰ化合物。服用的化合物剂量为0.1～100毫克/公斤体重/天较好，为3.0～50毫克/公斤体重/天更好。本专利技术公开了具有以上定义的结构式Ⅰ的二嗪基噁唑烷酮类化合物。该类化合物是有效的抗菌剂，它们对人类和兽类的许多病原体，包括多倍抗药性的葡萄球菌和链球菌，厌氧微生物(如拟杆菌属和梭状芽胞杆菌属)以及耐酸微生物(如结核分支杆菌和鸟结核分支杆菌)均是有效的。关于以上定义，C1-6或C1-12烷基是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等以及它们的异构形式。环烷基是指有3～12个碳原子的环丙基、环丁基、环戊基、环己基等以及它们的异构形式。烷氧基是指有1～6个碳连接到氧上形例如甲氧基、乙氧基、丁氧基等以及它们的异构形式。此外，在一些例子中，基团被称作烷氧基羰基，在化合物的命名中它们被称为烷基酯(如甲氧基羰基和甲基酯)。芳基被定义为苯基、吡啶基或萘基，它们可以由1个或多个F、Cl、Br、I、OR1、CO2R1、CN、SR1或R1(这里R1为氢或C1-4烷基)任意地取代。药学上可以接受的盐是指用作服用的本专利技术化合物的盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、富马本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构式Ⅰ化合物或其药学上可以接受的盐，＊＊＊其中Ｙ是ａ）氢，ｂ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基或芳基，ｃ）羟基、－Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、－Ｏ－乙烯基、－Ｏ－苯基、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－苯基（其中苯基可用１至３个Ｆ、Ｃｌ、－ＯＣＨ↓［３］、－ＯＨ、－ＮＨ↓［２］或－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基取代）或－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ↓［３］，ｄ）－Ｓ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基，ｅ）－ＳＯ↓［２］－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、－ＳＯ↓［２］－Ｎ（Ｒ↑［３］）↓［２］（其中Ｒ↑［３］分别是氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或可由１至３个Ｆ、Ｃｌ、－ＯＣＨ↓［３］、－ＯＨ、－ＮＨ↓［２］、或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基取代的苯基），ｆ）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ↑［３］）↓［２］、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（Ｒ↑［４］）Ｎ（Ｒ↑［３］）↓［２］或－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（Ｒ↑［４］）ＮＨ－Ｃ（ＮＨ）－ＮＨ↓［２］（其中Ｒ↑［４］是氨基酸侧链），ｇ）－Ｎ（Ｒ↑［３］）↓［２］、－Ｎ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］（其中ｍ是２－６，并与该氮原子形成一环状结构，而且其中一个或多个碳原子可用Ｓ、Ｏ或ＮＲ↑［３］取代），或＊＊＊（其中Ｒ↑［５］是ＯＨ，ＯＣＨ↓［３］，ＣＨ↓［２］ＯＨ，ＣＨ↓［２］ＯＣＨ↓［３］，ＣＯ↓［２］ＣＨ↓［３］或ＣＯ↓［２］Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］），ｈ）－Ｃ（ＣＨ↓［３］）＝Ｎ－ＯＲ，ｉ）＊＊＊（其中Ｒ↑［６］是ＣＨ↓［３］或氢ｊ）＊＊＊（其中Ｒ↑［７］是ＣＨ↓［２］或Ｃ（Ｏ）和Ｒ↑［８］是－Ｈ或＝Ｏ），ｋ）＊＊＊ｌ）＊＊＊（其中ｐ是１ｏｒ２），ｍ）＊＊＊ｎ）＊＊＊（其中Ｒ↑［７］是Ｏ，Ｓ，Ｓ（Ｏ），ＳＯ↓［２］，ＣＨ↓［２］，ＮＨ，ＮＣＨ↓［３］，ＮＣ↓［２］Ｈ↓［５］，ＮＣＨＯ，ＮＣＯＣＨ↓［３］或ＮＣＯ↓［２］ＣＨ↓［３］）；其中所述的每一个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基可用一个或多个Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ↑［１］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１］、ＣＮ、ＳＲ↑［１］或Ｒ↑［１］（其中Ｒ↑［１］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）取代；Ｘ和Ｚ是各自是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、Ｃ↓［３－１２］环烷基或氢，或者Ｘ和Ｚ形成一个Ｃ↓［０－３］桥基，Ｘ和Ｚ最好是氢；Ｕ、Ｖ和Ｗ各自是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，氢原子或用一个或多个Ｆ...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：DK哈钦森，SJ布力克纳，MR巴巴青，RB加米尔，MV帕特尔，
申请(专利权)人：法马西亚及厄普约翰公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]